Contrôler l’HbA1c et l’excès pondéral

DANS LA PHYSIOPATHOLOGIE du diabète, le poids et la répartition abdominale de la masse grasse sont en rapport avec le développement de l’insulinorésistance. La perte de poids est ainsi recommandée à tous les patients en surpoids ou obèses à risque de diabète. Ces données sont à rapprocher des résultats des études UKPDS et ACCORD, dans lesquelles les stratégies médicamenteuses se sont accompagnées d’une prise de poids. En cas de traitement intensif, elle a atteint 4,8 kg en moyenne à 10 ans dans l’étude UKPDS et plus de 10 kg chez 28 % de sujets de l’étude ACCORD. Il est licite de se demander si une partie du bénéfice de la normalisation glycémique n’est pas perdue du fait de cette prise de poids liée au traitement, notamment par les sulfamides hypoglycémiants et les glinides prescrits en monothérapie, et les thazolidinediones. D’autres molécules ont des effets neutres sur le poids. C’est le cas des inhibiteurs de DPP-4 qui n’ont pas d’effet propre sur l’indice de masse corporelle, tout comme la metformine quand elle est utilisée en bithérapie. La prise d’un analogue du GLP-1 est en revanche associée à une perte de poids au détriment essentiellement de la masse grasse.

Le GLP-1 stimule la sécrétion d’insuline et freine celle de glucagon de manière glucodépendante, et a un effet trophique sur la masse bêta cellulaire qui a été démontré in vitro et chez l’animal. Par ailleurs, il ralentit la vidange gastrique et régule la prise alimentaire et l’appétit, en augmentant la satiété. Le GLP-1 est rapidement dégradé par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Au cours du diabète de type 2, « l’effet incrétine » est diminué, notamment du fait d’un déficit de sécrétion du GLP-1. L’exénatide (Byetta, laboratoire Lilly) est un analogue du GLP-1. Cet incrétinomimétique induit une réduction du taux d’HbA1c de l’ordre de 0,8 à 1,7 % en valeur absolue, soit 9 à 20 % en valeur relative. Sa prise est associée à une réduction de la masse grasse totale de 11 %, de la graisse tronculaire de 13 % et du tour de taille. Contrôler l’HbA1c et l’excès pondéral semble devenir un objectif thérapeutique possible.

Après la bithérapie.

D’après les recommandations des autorités sanitaires et des sociétés savantes, les patients dont l’hémoglobine glyquée est comprise entre 7 et 7,7 % malgré une bithérapie orale sont en échec de traitement. Il est estimé que plus de 50 % des patients sous bithérapie orale ont un taux d’HbA1c supérieur à 7 % et devraient se trouver au palier thérapeutique supérieur. Ce retard à l’intensification, constaté à chaque étape du traitement du diabète de type 2, entre dans le cadre de l’inertie clinique. Celle-ci est définie par l’absence de mise en œuvre ou d’intensification d’un traitement alors que cette attitude serait justifiée. Elle est due au médecin dans environ 50 % des cas.

En cas d’échec de la bithérapie orale, il est classiquement recommandé de prescrire une trithérapie orale ou de poursuivre la bithérapie en y associant une insulinothérapie basale. Il est actuellement admis d’envisager une troisième possibilité, la poursuite de la bithérapie en lui associant un analogue du GLP-1.

La comparaison entre insuline basale et GLP-1 en association à la bithérapie orale a fait l’objet d’une comparaison directe (1). Au sixième mois de l’étude, le taux d’HbA1c est apparu identique dans les deux groupes, mais le poids des patients sous insulinothérapie a augmenté de 1,8 kg en moyenne, alors qu’il a diminué de 2,3 kg en moyenne sous exénatide, la différence entre les deux groupes dépassant ainsi 4 kg.

D’après le communiqué de presse du Laboratoire Lilly, congrès de la SFD, Genève, mars 2011.

(1) Heine RJ, et coll. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143(8):559-69.