Exit l’algorithme unique

Les objectifs du traitement et les moyens de les atteindre tiennent compte, à chaque étape, du rapport bénéfice/risque individuel de chaque patient.

La multiplication des classes et les controverses récentes rendaient nécessaires une réévaluation globale.

Les nouvelles recommandations EASD/ADA (1) ont été approuvées avec enthousiasme par la Société française de diabétologie (2). On ne peut que constater que, après invalidation des dernières recommandations françaises, et dans l’attente des prochaines, le vide prévalait en effet en France… Mais une autre raison est que ce consensus, tirant les enseignements des derniers essais cliniques, prône une prise en charge individualisée tenant compte du bénéfice/risque individuel. « Une prise en charge clinique que les médecins généralistes d’autrefois connaissaient bien, rappelle le Pr Michel Marre (CHU Bichat). Et cela sans faire l’impasse ni sur l’éducation des patients, ni sur la négociation médecin patient des objectifs glycémiques, de la perte de poids, des traitements…, ni lâcher prise sur un contrôle glycémique strict (HbA1c inférieur à 6,5 %) pour les patients les plus jeunes ; tout en excluant, a contrario, les cibles trop rigoureuses chez les sujets les plus fragiles. »

Un contexte difficile.

Ces dernières années, le nombre d’options thérapeutiques a explosé dans le diabète de type 2. L’arsenal, longtemps restreint à la metformine, aux sulfamides et à l’insuline, s’est enrichi de nombreuses nouvelles classes : inhibiteurs de l’alphaglucosidase, thiazolinediones (glitazones), glinides, inhibiteurs DDP4, agonistes GLP1. Les insulines - d’action longue, rapide, mixte - se sont, elles aussi, multipliées. Au total, il y a aujourd’hui, chez les patients non contrôlés sous metformine, une multitude de possibilités.

Parallèlement, diverses controverses sont venues secouer le monde de la diabétologie. Comment mieux réduire le risque cardio-vasculaire de ces patients diabétiques, à haut risque ? Quelle est la meilleure cible d’HbA1c ? Quel est le rapport bénéfice/risque de chaque option thérapeutique (cibles glycémiques mais aussi tensionnelles, lipidiques…), et de chaque classe d’antidiabétique ? Les déboires rencontrés par certaines études d’intensification à marche forcée menées sur des diabétiques déjà lourdement prétraités sont venus en effet rappeler la problématique d’un contrôle trop serré, en particulier chez des patients fragiles… Quand l’absence ou le faible bénéfice cardio-vasculaire associé à une intensification du contrôle glycémique a relancé le débat sur les cibles d’HbA1c… Du moins en termes de protection macrovasculaire (événements cardio-vasculaires).

Tout cela sans compter les problèmes rencontrés par les pioglitazones - classe novatrice ciblant l’insulinorésistance - dont la réévaluation du bénéfice risque, après avoir fait largement débat, a conduit à leur retrait (retrait de la rosiglitazone en Europe en 2010, de la pioglitazone en France en 2011). Pour finir, le débat sur insuline et cancer a été à l’origine d’une expertise sur 5 ans, aujourd’hui terminée, financée par l’EFSD (European foundation for the Study of Diabetes) à hauteur de 3 milliards d’euros (lire page 15.

Couple médecin patient.

Bref, il était grand temps de faire le point en tenant compte des dernières données et des nouvelles options thérapeutiques. Les experts, américains et européens, ont été réunis sous la houlette du Pr David R Matthews, figure tutélaire de l’étude UKPDS (Oxford). À la clé : des recommandations à la fois très étayées sur le plan scientifique mais aussi très cliniques, dans la mesure où elles sont moins restrictives et laissent plus de souplesse au couple médecin patient dans la gestion de la maladie. « L’implication des patients est fondamentale… On a pas mal de données plaidant l’efficacité de la recherche d’un consensus thérapeutique entre médecin et patient. Plus important encore, impliquer les patients dans la décision peut majorer leur adhésion au traitement » souligne le Pr D R Matthews.

Cibles d’HbA1c : de 6,5 % à 8 % (7 % au global).

Grande nouveauté, la prise en charge mais aussi les cibles doivent désormais officiellement tenir compte de l’âge, l’ancienneté du diabète, du poids, du risque d’hypoglycémie, des comorbidités et de l’espérance de vie mais aussi de la motivation et du choix des patients et, si besoin, du coût.

Résultat, une cible d’HbA1c inférieure à 7 % est globalement recommandée pour une majorité de diabétiques de type 2. Néanmoins, une cible plus ambitieuse, à 6-6,5 %, doit être utilisée chez les jeunes ayant un diabète récent et ne présentant pas d’atteinte cardiovasculaire majeure, sauf risque majeur d’hypoglycémie ou autres effets indésirables. A contrario, une cible plus souple, autour de 7,5-8 % voire à plus de 8 % est préconisée chez les sujets âgés ayant une espérance de vie limitée, des antécédents d’hypoglycémies sévères et/ou des troubles cognitifs…

« La cible devrait être de réduire les glycémies de manière sûre dans un intervalle qui minimise les complications à long terme tout en gardant en mémoire les effets secondaires potentiels des traitements, en particulier chez les seniors plus souvent exposés à des prescriptions multiples » résume le président de l’EASD, le Pr Andrew Boulton (Manchester, Royaume-Uni).

La metformine plus que jamais en première ligne.

Ce consensus consacre la metformine en première ligne de traitement après les mesures hygiénodiététiques (conseils diététiques préconisant alimentation saine plus idéalement 150 minutes d’activité physique modérée par semaine). En raison des effets secondaires gastro-intestinaux, une titration progressive est préconisée. Mais, surtout, pour la première fois, alors qu’habituellement on évite l’usage de la metformine dès que la créatinémie dépasse les 133 micromol/l (hommes) ou les 124 micromol/l (femmes), ces recommandations EASD/ADA 2012, reprenant les conclusions du NICE anglais, élargissent le champ de prescription. Résultat : la metformine est désormais recommandée même lors d’insuffisance rénale pour des filtrations glomérulaires allant jusqu’à 30 ml/mn, avec une réduction posologique à partir de 45 ml/mn de FG.

À noter cependant : si l’HbA1c initiale est très élevée (supérieure à 9 %), une bithérapie d’emblée doit être envisagée – et lors hyperglycémie symptomatique (perte de poids, polyuridipsique, HbA1c supérieure à 10 %), l’insulinothérapie doit être lancée sans tarder.

Plusieurs algorithmes.

Dans ces recommandations EASD/ADA, le choix est totalement ouvert en seconde ligne vue l’absence de preuves de supériorité de chaque stratégie. « En pratique, toutes les classes ont un effet comparable sur l’HbA1c. Il n’y a pas, à ce jour, de super-antidiabétique oral qui ferait mieux que les autres » souligne le Pr A Boulton (Manchester, Royaume-Uni). Du coup, sulfamides, glitazones (quand ils sont disponibles.), inhibiteurs DDP4, agonistes GLP1, insuline, sont sur la même ligne de départ.

Il est toutefois recommandé d’adapter le choix thérapeutique au profil du patient - âge, ancienneté du diabète, poids, tolérance… Ce qui revient en seconde ligne, à tenir compte des mécanismes d’action, des effets secondaires, des préférences et ressources des patients, mais aussi du caractère à la fois hétérogène et progressif du diabète de type 2.

Pour guider les cliniciens, trois algorithmes d’intensification, fondés respectivement sur le risque d’hypoglycémie, le risque pondéral et le coût sont proposés. En résumé, si le but est :

- d’éviter les hypoglycémies (algorithme A), les associations recommandées (bi ou trithérapies) excluent les sulfamides et l’insuline (en dernier recours après échec trithérapie)

- de minimiser la prise de poids (algorithme B), seuls les inhibiteurs DPP4 et les agonistes GLP1 sont recommandés en association avec la metformine, et seulement en bithérapie (avant passage en dernier recours à l’insuline après échec bithérapie)

- de réduire les coûts (algorithme C), priorité à la metformine, aux sulfamides et aux insulines : metformine + sulfamide ou metformine + insuline, puis les trois (ici, en raison du coût, insulines humaines NPH et solubles).

(1) S E Inzucch, RM. Bergenstal, JB Buse et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes : a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35:1364-79 / Diabetologia 2012;55:1577-96.

(2) Traduction/Adoption par la SFD (publication SFD).