La signalisation calcique impliquée

Le stresss oxydant ne suffit pas à expliquer la toxicité des traitements anticancéreux chez l’homme. La dysrégulation de l’homéostase du calcium est un mécanisme actuellement à l’étude.

Jusqu’à présent les mécanismes incriminés dans la toxicité cardiaque des anthracycines et de la radiothérapie se résumaient principalement à la production de radicaux libres, avec induction d’une cascade pro-apoptotique et d’une fibrose progressive des tissus cardiaques. Le calcium (Ca2+), en plus de réguler la contraction cardiaque, a récemment émergé comme un facteur clé dans la genèse des troubles du rythme. Dans le cadre d’une meilleure compréhension des mécanismes des cardiopathies toxiques liées aux traitements anticancéreux, et à terme de la mise au point de stratégies de lutte efficaces, l’équipe d’Ana Maria Gomez s’intéresse à la régulation de l’homéostase du Ca2+ cardiaque. Elle montre chez la souris que des injections chroniques de doxorubicine induisent l’altération de la signalisation calcique. En particulier 15 semaines après la dernière injection, en parallèle à une diminution de la fraction d’éjection systolique, on remarque une chute et un ralentissement des transitoires calciques, des effets classiquement observés en cas de DC ; tandis qu’une augmentation de la fréquence des sparks calciques témoigne d’une activité accrue des récepteurs à la ryanodine (RyR), canaux de libération du Ca2+ du réticulum sarcoplasmique. Si les mécanismes en jeu doivent faire l’objet de travaux supplémentaires, les données préliminaires mettent en cause la voie de signalisation dépendante de l’AMP cyclique impliquant les facteurs d’échange de la famille Epac (Exchange Protein directly Activated by cAMP), modulateurs de l’activité de petites protéines G très impliquées dans le remodelage cardiaque. Epac pourrait constituer à la fois un biomarqueur et un acteur important dans la voie de signalisation conduisant à la cardiomyopathie. Par ailleurs, dans les premières expérimentations concernant les effets de la radiothérapie sur la signalisation calcique, la diminution de la fonction cardiaque constatée chez l’animal 20 semaines après radiothérapie n’apparaît pas liée à un effondrement des transitoires calciques. On observe néanmoins des modifications des mouvements calciques qui pourraient contribuer à la fibrose secondaire à l’irradiation.