Sur quels paramètres agir ?

LA PRISE en charge et le traitement du diabète de type 2 peut faire appel à de nouveaux agents fondés sur l’effet incrétine. L’absorption de glucose par voie orale entraîne une libération d’insuline plus importante que si le glucose est administré par voie intraveineuse. L’insulinosécrétion sous l’influence de la prise alimentaire est favorisée par deux principales incrétines, le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).

Le GLP-1 stimule la sécrétion d’insuline et freine celle de glucagon de manière glucodépendante et possède un effet trophique sur la masse bêta cellulaire qui a été démontré in vitro et chez l’animal. Par ailleurs, il ralentit la vidange gastrique et régule la prise alimentaire et l’appétit, en augmentant la satiété. Le GLP-1 est rapidement dégradé par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Lors du diabète de type 2, « l’effet incrétine » est diminué, entre autres en raison d’un déficit de sécrétion du GLP-1. L’exénatide (Byetta, Lilly) est un analogue du GLP-1. Cet incrétinomimétique induit une baisse du taux d’HbA1c de l’ordre de 0,8 à 1,7 % en valeur absolue, soit 9 à 20 % en valeur relative. Sa prise est associée à une perte de poids d’environ 2 à 4 kg, en moyenne.

Des effets pléiotropes.

Le GLP-1, outre ses effets métaboliques, est doté d’effets pléiotropes, notamment au niveau du système cardio-vasculaire. Les données disponibles ont permis de mettre en évidence des effets variés comme une réduction de la pression artérielle systolique et une amélioration des paramètres lipidiques, de la fonction endothéliale et de certains marqueurs de risque cardio-vasculaire. Des travaux très récents suggèrent que ces molécules pourraient réduire l’accumulation de monocytes et de macrophages dans la paroi artérielle en inhibant la réponse inflammatoire induite par les macrophages (1). Cet effet sur les phases précoces de l’athérome est susceptible de contribuer à la régression de la plaque athéromateuse ou à entraver sa progression. Expérimentalement, il a également été montré que les récepteurs du GLP-1 ont des effets cardioprotecteurs mis en évidence lors du préconditionnement ischémique (2). C’est ainsi que l’exénatide a été en mesure de réduire la taille de la zone nécrosée au cours de l’infarctus expérimental (3).

Chez l’homme, le GLP-1 s’est révélé capable d’améliorer la fraction d’éjection ventriculaire gauche en cas d’insuffisance cardiaque chronique (4). Dans le domaine tensionnel, l’analyse des données de six essais cliniques a suggéré un effet antihypertenseur de l’exénatide, cette éventualité devant bien entendu être confirmée par un essai prospectif (5). Enfin, un travail très récent montre que le traitement par exénatide est associé à une moindre incidence des événements cardio-vasculaires et des hospitalisations qu’elles induisent (6).

D’après le symposium « Diabète de type 2 et risque cardio-vasculaire : sur quels paramètres agir ? », organisé par les laboratoires Lilly.

(1) Arakawa M, et coll. Diabetes 2010 ; 59 (4) : 1030-7.

(2) Ban K, et coll. Circulation 2008 ; 117 (18) : 2340-50.

(3) Timmers L, et coll. J Am Coll Cardiol 2009 ; 53 (6) : 501-10.

(4) Sokos GG, et coll. J Card Fail 2006 ; 12 (9) : 694-9.

(5) Okerson T, et coll. Am J Hypertens 2010 ; 23 (3) : 334-9.

(6) Best JH, et coll. Diabetes Care 2011 ; 34 (1) : 90-5.