Un arsenal thérapeutique en plein essor

Dans le domaine des cancers de la prostate, trois essais ont marqué l’ESMO 2020 : deux en situation métastatique (PROfound avec l’olaparib et IPATential 150 avec l'ipatasertib) et l’analyse à six ans de STAMPEDE avec l'abiratérone.

L’olaparib en cas de mutations BRCA1-2 et ATM

Publiées en simultané dans le New England (1,2), les données en survie globale de l'essai PROfound, testant l'olaparib versus placebo dans les formes métastatiques résistantes à la castration, montre que l'activité de cet anti-PARP est essentiellement limitée aux tumeurs porteuses de mutations BRCA1, BRCA 2 ou ATM (cohorte A de l'essai) et surtout BRCA1 ou 2. Dans les 12 autres mutations testées (cohorte B de l'essai), l'anti-PARP n'apporte pas d'amélioration significative.

Dans la cohorte A rassemblant 245 patients porteurs d'au moins une altération sur BRCA1, BRCA2 ou ATM, la médiane de survie globale est de 19,1 vs 14,7 mois (RR = 0,69; p = 0,02). Par contraste, dans la cohorte B constituée de 142 patients porteurs d'altérations sur un des 12 autres gènes retenus, il n'y a pas de différence significative en survie globale (14,1 vs 11,5 mois ; RR = 0,96, NS) et ceci même après ajustement sur les cross over (86 patients de la cohorte B sont passés sous olaparib). « Les cancers métastatiques résistants à la castration associés à une mutation BRCA1, BRCA2, ou ATM et ceux ayant progressé sous le précédent traitement par hormonothérapie de nouvelle génération, obtiennent un bénéfice avec l'olaparib. En revanche, il est bien plus difficile d'interpréter les résultats de la cohorte B, plus hétérogène », commente le Dr Joaquin Mateo (Barcelone, Espagne), co-auteur de l'étude.

L’Ipatasertib, des résultats en demi-teinte

L'étude de phase III, IPATential 150, évalue l'adjonction à l'abiratérone d'un inhibiteur d’AKT, l’ipatasertib, en première ligne de traitement. Elle a inclus 1 000 patients, dont la moitié est porteuse d'une délétion PTEN. À 19 mois de suivi médian, elle montre une tendance à une amélioration de la survie sans progression (SSP) radiologique (critère primaire) : 18 vs 16 mois. Mais la différence n'est significative que dans le sous-groupe de sujets porteurs de délétion PTEN chez lesquels la SSP radiologique s’élève à 19 versus 14 mois (RR = 0,65; p = 0,0206). Néanmoins, les effets secondaires sont importants. En effet, ont été observés : 70 % de toxicités de grades 3-4 versus 40 % sous abiratérone seule, 4,4 versus 3,7 % de décès et 21 versus 5 % d'arrêts de traitement. « Ces données sont très prometteuses en particulier chez les porteurs de délétion PTEN mais il est encore trop tôt pour envisager l'usage de l'ipatasertib, selon Johann De Bono (Londres, Royaume-Uni), principal investigateur de l'étude. Il reste encore à mieux définir quels sous-groupes bénéficient le plus de cette nouvelle thérapie ciblée. On manque aussi de données plus matures et de recul ».

Après six ans, l'abiratérone ne déçoit pas

Le suivi à six ans du bras abiratérone de STAMPEDE, étude comparant chez des patients naïfs plusieurs options thérapeutiques dans les cancers de la prostate hormonosensibles, vient confirmer la bonne efficacité de l'abiratérone. Avec l'association abiratérone-suppression androgénique (versus castration seule), la survie globale atteint 6,6 ans versus 3,8 ans (RR = 0,60), soit une diminution relative de 40 % du risque de décès à six ans. Ce bénéfice est retrouvé quel que soit le volume de la prostate ou le niveau de risque.

(1) De Bono J.S. et al. abstr 610O
(2) Hussain M. et al. NEJM 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2022485
(3) De Bono J.S. et al. abstr LBA4
(4) James N. et al. abstr 611O