Anticorps monoclonaux utilisables en injection sous-cutanée bimensuelle (voire mensuelle à dose élevée), les anti-PCSK9 sont une classe thérapeutique récemment développée pour la prise en charge du risque cardiovasculaire qui agit par le biais d’une diminution ample du LDL-cholestérol (LDL-c).
Les données jusqu’ici disponibles concernant l’évaluation de cette classe ont montré que ces molécules permettent une diminution du LDL-c proche de 60 %, que les patients soient ou non traités par une statine. Une molécule, l’évolocumab permet aussi de réduire les événements cardiovasculaires (CV) majeurs en prévention CV secondaire. Cette démonstration a été obtenue dans l’étude FOURIER publiée en 2017, ayant conduit à une indication de cette molécule en prévention CV secondaire par l’Agence européenne du médicament en mars 2018. Toutefois, le développement clinique d’une autre molécule de cette classe, le bococizumab, anticorps monoclonal non 100 % humanisé, a dû être arrêté en 2016 car il apparaissait au fil du temps chez certains patients des anticorps anti-bococizumab neutralisant l’action de la molécule.
L’alirocumab est donc la deuxième molécule de cette classe thérapeutique ayant le développement clinique le plus abouti. Les résultats de l’étude pivot évaluant son effet clinique, l’étude ODYSSEY Outcomes, ont été présentés par Philippe-Gabriel Steg (hôpital Bichat, Paris) lors des sessions scientifiques de l’ACC, mais ils ne sont pas encore publiés.
Essai international multicentrique contrôlé, ODYSSEY Outcomes avait pour objectif d’évaluer si l’alirocumab réduit le risque d’événements cardiovasculaires majeurs par rapport au placebo.
Près de 19 000 patients inclus
Pour être inclus, les patients devaient avoir eu un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST ou angor instable) il y a plus d’un mois et moins d’un an. Ils devaient être traités par une statine puissante (atorvastatine ou rosuvastatine) à forte dose, éventuellement associée à l’ézétimibe, et avoir un LDL-c supérieur ou égal à 0,70 g/L ou un non-HDL supérieur ou égal à 1 g/L ou une apo B supérieure ou égale à 0,80 g/L. 18 924 patients ont été inclus, ayant en moyenne un âge de 58 ans, un diabète dans 29 % des cas et un LDL-c à 0,87 g/L. Plus de 99 % recevaient une statine.
Un des objectifs de la prise en charge était d’obtenir un LDL-c inférieur à 0,50 g/L. Une valeur de LDL-c comprise entre 0,25 et 0,50 g/L était considérée comme la cible, une valeur entre 0,15 et 0,25 g/L comme acceptable, et une valeur inférieure à 0,15 g/L devait conduire à diminuer l’intensité du traitement hypolipémiant.
Le critère primaire comprenait décès coronaires, infarctus du myocarde (IDM), AVC ischémiques ou hospitalisations pour angor instable. L’étude a été conduite par les événements et devait s’arrêter lorsque 1 613 événements du critère primaire seraient survenus et au terme d’un suivi moyen d’au moins deux ans. Plusieurs critères secondaires étaient évalués en analyse hiérarchisée, la mortalité totale étant évaluée après la mortalité coronaire et après la mortalité cardiovasculaire. L’hypothèse étudiée était celle d’une supériorité du traitement avec une réduction du risque de 15 % (puissance 90 %).
L’alirocumab : efficace et bien toléré
À quatre mois, le LDL-c des patients sous alirocumab par rapport à celui des patients sous placebo avait diminué de 62,7 % (0,38 g/L vs 0,93 g/L ; différence absolue : 0,55 g/L, soit 1,44 mmol/L). Au terme de l’essai, la différence relative de LDL-c entre les groupes était de 55 % (différence absolue : 0,48 g/L, soit 1,26 mmol/L).
Au terme d’un suivi moyen de 2,8 ans, il y a eu une réduction significative des événements du critère primaire dans le groupe de patients sous alirocumab par rapport au groupe de patients sous placebo (1 955 événements ; HR : 0,85 ; p = 0,0003). Une réduction estimée significative de chacun des événements du critère primaire (IDM : HR 0,86 ; AVC ischémiques : HR 0,73 ; angor instable : HR 0,61) était observée, mais pas de la mortalité coronaire (HR 0,92), ni de la mortalité cardiovasculaire (HR 0,88). De ce fait, le résultat a priori favorable enregistré sur la mortalité totale (HR 0,85) ne peut être retenu comme significatif.
Les incidences des principaux effets secondaires évalués n’ont pas été différentes entre les groupes comparés (aggravation ou apparition de diabète, troubles neurocognitifs, cataractes, AVC hémorragiques, réactions allergiques), à l’exception de réactions cutanées au point de ponction (3,8 % sous alirocumab et 2,1 % sous placebo).
Sans effets indésirables notables, l’alirocumab permet donc une baisse très importante et rapide du LDL-c, effet permettant une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs en moins de trois ans au décours d’un syndrome coronaire aigu chez des patients traités par statine et chez lesquels le LDL-c a été abaissé à moins de 0,50 g/L. Il devient ainsi un traitement du risque cardiovasculaire.
Steg P. G. « The ODYSSEY OUTCOMES trial : topline results. Alirocumab in patients after acute coronary syndrome », congrès de l’ACC, 10 mars 2018
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