Une lueur d’espoir dans un océan de complexité

L’implication de phénomènes inflammatoires dans la survenue et l’évolution de la maladie coronaire s’est progressivement imposée jusqu’à considérer l’athérosclérose comme une authentique maladie inflammatoire, développant ainsi une cible thérapeutique potentielle.

L’inflammation se développe en trois temps : la phase pro-inflammatoire (pendant trois jours environ), la phase de résolution (une semaine) puis la phase chronique de maturation.

L’inflammation intervient ainsi à tous les stades de l’athérosclérose. D’abord  très précocement, elle contribue à la formation des stries lipidiques riches en macrophages spumeux, mais aussi au développement des lésions fibromusculaires. Elle est également un élément déclencheur du syndrome coronarien aigu, en déstabilisant la plaque d’athérome par l’activation des métalloprotéinases matricielles, mais aussi par la formation d’un thrombus occlusif. Enfin, pendant la phase aiguë, l’activation des processus inflammatoires peut induire une fibrose myocardique, un remodelage ventriculaire et une insuffisance cardiaque à plus long terme.

De nombreux acteurs en jeu

Il s’agit donc d’un processus physiologique utile mais qui doit être régulé. Les acteurs de l’inflammation sont nombreux : les agents inducteurs, Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMPs) qui désignent des motifs moléculaires, Damage Associated Molecular Pattern (DAMPs) et leurs récepteurs les Pattern Recognition Receptors (PRR). Les effecteurs de l’inflammation sont de petites molécules (ROS, NO, eicosanoïdes). Enfin, de multiples cellules sont impliquées : polynucléaires, monocytes-macrophages, lymphocytes, cellules endothéliales.

En cas d’ischémie, les DAMPs déclenchent l’inflammation en induisant le relargage des protéines, en déclenchant des voies métaboliques, en stimulant des acides nucléiques et des cytokines. Deux des récepteurs PRR (TLR4 et NLRP3), dont il existe cinq types, sont des éléments clé dans l’ischémie-reperfusion myocardique. Le récepteur NLRP3 assemble un inflammasome, un complexe cytosolique de signalisation qui active la caspase-1, contrôle la libération de cytokines et de facteurs inflammatoires produits dans le cytosol comme les interleukines 1. Considéré comme le « sensor » des DAMPs, il entraîne une inflammation locale et systémique, ainsi que la production de nombreuses cytokines. Expérimentalement, son inhibition diminue l’inflammation post-infarctus et réduit la taille de l’infarctus (1).

Un casse-tête à résoudre

La régulation des voies de transmission du signal inflammatoire est fine et complexe. Ces voies induisent l’activation de facteurs de transcription comme NFkB, dont le rôle dans l’inflammation est central. Expérimentalement, son inhibition améliore la fonction ventriculaire et augmente la survie. L’inhibition des sélectines, molécules d’adhésion qui participent au recrutement des leucocytes, permet de diminuer la taille de l’infarctus.

Ainsi, cibler l’inflammation à la phase aiguë de l’infarctus représente un véritable casse-tête. Tous les facteurs sont des cibles thérapeutiques potentielles et de nombreuses études ont été réalisées sur des modèles animaux. Cependant, les résultats ne sont pas encore reproduits chez l’homme et ceux des travaux disponibles sont discordants (2). Une lueur d’espoir apparaît toutefois : la colchicine diminue le nombre d’événements cardiovasculaires chez le coronarien stable. L’étude Covert-MI, en cours au sein des Hospices Civils de Lyon, précisera son efficacité dans l’insuffisance coronaire aiguë.

D’après la communication du Dr Thomas Bochaton (Lyon), Printemps de la cardiologie
(1) Toldo S et al. Nat Rev Cardiol 2018;15:203-14.
(2) Hartman MHT et al. Trends Cardiovasc Med 2018;28:369-79.