Un antiPDL1 déjoue enfin le cancer de la vessie avancé

Une fois tombé le masque derrière lequel il se cache, le cancer devient très vulnérable au système immunitaire. Voilà à quoi tient le succès des anti-PDL1. Après le mélanome avancé avec le pembrolizumab en juillet dernier, cette nouvelle classe d’immunothérapie a fait cette fois-ci des prouesses dans le cancer de la vessie avancé avec une nouvelle molécule, le MPDL3280A produit par les laboratoires Roche. Une équipe internationale, avec la collaboration du Dr Yohann Loriot de l’Institut Gustave Roussy de Villejuif, publie dans « Nature » des résultats obtenus chez 68 patients ayant un cancer avancé de vessie. L’avancée est d’autant plus remarquable qu’il n’y a pas eu d’avancée majeure depuis 30 ans et que la seule alternative est la chimiothérapie.

L’une des caractéristiques de la tumeur de vessie est la présence d’un taux élevé de mutations somatiques. Mais alors que ces altérations pourraient faciliter l’identification de la tumeur par le système immunitaire, ces cancers y échappent en utilisant un « masque » via l’expression de la protéine PDL1 (programmed death-ligand 1) dans le microenvironnement tumoral. Le MPDL3280A est un anticorps monoclonal humain IgG1 anti-PDL1 à haute affinité. Comme le PDL1 est aussi exprimé sur les cellules T activées, d’où son rôle normal dans l’autoimmunité, la cytotoxicité cellulaire du MPDL3280A a été contrôlée en modifiant le domaine Fc.

Une tolérance supérieure à la chimiothérapie

L’équipe dirigée par le Dr Tom Powles, du Barts Cancer Institute au Queen Mary University de Londres a constaté qu’un sous-groupe de sujets testés exprimant PDL1 répondait « exceptionnellement bien », selon les termes du premier auteur. Dans cette étude de phase 1, les réponses étaient rapides, dans les 6 semaines de traitement. Alors que tous les patients étaient réfractaires à la chimiothérapie avec une espérance de vie de 6 à 8 mois, plus de la moitié de sujets avec une tumeur exprimant PDL1 ont récupéré. Deux patients ont totalement récupéré. Un patient sur 10 a répondu à l’antiPDL1, même en l’absence d’expression tumorale de PDL1.

Le bon profil de tolérance est très intéressant. Beaucoup de patients abandonnent la chimiothérapie en raison de la toxicité et de bénéfices transitoires. La bonne tolérance rénale en particulier est un atout chez des sujets souvent âgés, en médiane de 73 ans, et avec de multiples co-morbidités. L’autorité sanitaire américaine, la Food and Drug Administration (FDA), a accordé le statut d’avancée thérapeutique (« breakthrough status ») en juin 2014 aux États-Unis. La molécule pourrait être utilisée de façon large fin 2015, en cas de confirmation dans un essai plus grand. Des essais randomisés plus larges sont nécessaires pour envisager le traitement en Europe.

Nature, publié le 27 novembre 2014