Ces derniers temps de nombreuses publications ont démontré l’importance de la vitamine D dans le métabolisme phosphocalcique et dans d’autres grandes fonctions de l’organisme. D’où l’intérêt majeur porté actuellement à la vitamine D et la proposition récente de diverses stratégies de supplémentation.
ORIGINE ET MÉTABOLISME DE LA VITAMINE D
La vitamine D existe dans l’organisme sous 2 formes dépendant de son origine soit la vitamine D3 ou cholécalciférol d’origine animale soit la vitamine D2 ou ergocalciférol d’origine végétale. Ces deux formes sont retrouvées dans l’alimentation. Les aliments riches en vitamine D sont l’huile de foie de morue, sardines, thon, foie de génisse, jaune d’œuf, beurre et margarine. Pour couvrir les apports quotidiens, il faut manger 20 sardines, ou 22 œufs ou 1 cuillère et demi d’huile de foie de morue. Seule la vitamine D3 peut être synthétisée dans la peau à partir du 7-déhydrocholestérol dans les couches profondes de l’épiderme sous l’effet des UV B. Près de 90% des apports quotidiens sont couverts par cette synthèse cutanée. La concentration de 7-déhydrocholestérol dans les couches profondes de l’épiderme diminue avec l’âge si bien qu’après une exposition artificielle du corps entier au UVB un sujet de 70 ans produit 4 fois moins de vitamine D qu’un sujet jeune (1) (figure 1).
La vitamine D d’origine cutanée est transportée dans le sang par une protéine porteuse et celle d’origine alimentaire est transportée par une protéine porteuse et des lipoprotéines, jusqu’au foie où elle est hydroxylée en 25 OH D puis en 1,25 (OH)2 D au niveau rénal par la 1α hydroxylase (2, 3, 4, 5). La 1,25 (OH)2 D ou calcitriol représente la forme active de la vitamine D alors que la 25 OH D forme biologiquement inactive représente la forme de stockage de la vitamine D. C’est celle-ci qui est dosée pour apprécier le statut vitaminique du patient et c’est le reflet de la synthèse cutané et des apports alimentaires. En effet, en cas d’insuffisance rénale la 1,25 (OH)2 D peut être normale voire élevée par stimulation de la 1α hydroxylase par la parathormone. On peut donc avoir une carence en vitamine D mais des chiffres normaux de 1,25 (OH)2 D.
RÔLE DE LA VITAMINE D
La vitamine D joue un rôle majeur dans la régulation du métabolisme phosphocalcique en intervenant sur l’os, l’intestin et le rein. Elle permet d’augmenter la réabsorption intestinale du calcium lors de carence calcique et d’intervenir sur le tissu osseux par l’intermédiaire d’un récepteur à la vitamine D (VDR) situé sur les ostéoblastes. Celui-ci active le système RANK /RANK ligand et donc favorise l’ostéoclastogenèse qui permet de mobiliser les réserves calciques osseuses vers le sang. En cas d’insuffisance calcique la parathormone stimule également la libération de calcium par l’os et augmente la production rénale de 1,25 (OH)2 D en stimulant la 1α hydroxylase (3,4,5).
Par ailleurs plus récemment l’implication de la vitamine D dans de nombreuses autres grandes fonctions d’organes a été rapportées (4, 5). De nombreuses cellules notamment celles du cerveau, sein, prostate, colon, muscles, système immunitaire, possèdent des récepteurs à la 1,25 (OH)2 D. Ces tissus possèdent également une 1α hydroxylase leur permettant d’hydroxyler la 25 OH D en 1,25 (OH)2 D.
PRÉVALENCE DE L’INSUFFISANCE VITAMINIQUE
L’insuffisance en vitamine se définit (6) pour un taux entre 10 et 30 ng/ml (25 à 75nmol/). On parlera de carence en vitamine D pour un taux inférieur à 10 ng/ml ou 25nmol/l. Malgré les seuils variables utilisés dans les études pour définir l’insuffisance en vitamine D, la prévalence de celle-ci est importante. Dans la cohorte SU. VI. MAX. (7) chez des femmes âgées en moyenne de 47 ans (35 à 60 ans) elle était de 78% (taux inférieur à 31ng/ml). Chez des patientes âgées de 50 ans et plus hospitalisés pour une fracture ostéoporotique elle était de 97 % dont 21% avaient des taux < 9ng/ml (8). Chez des patients sollicitant un avis sur l’ostéoporose près de 72% avaient une insuffisance en vitamine D (9). Enfin la prévalence de l’insuffisance en vitamine D chez les adolescentes et des adultes jeunes en bonne santé a été estimée à 30 à 50 % selon les études (10, 11, 12). Elle existe également dans les pays ensoleillés, due à un excès de protection. Il y a peu de différence entre la prévalence d’hiver et celle d’été.
EFFETS OSSEUX DE LA VITAMINE D
Métabolisme phosphocalcique
L’absorption intestinale du calcium augmente avec les taux de vitamine D jusqu’à approximativement 32ng/ml puis atteint un plateau malgré l’augmentation de la vitamine D (13). Ceci traduit la relation étroite entre le taux sérique de vitamine D et l’absorption intestinale du calcium. Il existe également une corrélation entre le taux sérique de vitamine D et la parathormone (PTH) et celle-ci commence à augmenter quand la 25OH D est inférieure à 30ng/ml (7, 13).
La densité minérale osseuse.
Des études transversales ont démontré que des valeurs basses de 25 OH D étaient associées à des valeurs basses de la DMO. Une étude transversale (14) réalisée à partir de la cohorte NHANES III a confirmée la relation entre des taux sériques élevés de vitamine D et des valeurs hautes de la densité minérale osseuse. Cette relation était significative pour des seuils de vitamine D compris entre 22,5 et 94 nmol/l chez les sujets de moins et plus de 50ans. Par ailleurs une méta analyse (15) a confirmé l’efficacité d’une supplémentation en vitamine D en termes de réduction de perte osseuse avec pour le rachis une réduction de 0,54% (0,35-0,73), p<0,0001de la perte osseuse et pour la hanche de 1,19% (0,76-1,61), p<0,0001. Malgré le caractère très hétérogène des diverses études, ceci confirme l’efficacité très modeste de la vitamine D sur la perte osseuse et qu’il est bien sûr illusoire de traiter ou prévenir l’ostéoporose par un apport de vitamine D.
Résultats sur les fractures
De nombreuses études se sont intéressées à l’efficacité antifracturaire de la vitamine D. Ces études sont assez hétérogènes dans les populations étudiées, le mode d’administration de la vitamine D, et parfois il est difficile de distinguer l’effet du calcium et celui de la vitamine D (16, 17, 18, 19). Une première étude (16) avait été réalisée chez des femmes âgées institutionnalisées afin de juger d’une supplémentation en calcium 1,2g/j et 800UI de vitamine D3 sur la prévention du risque de fractures. Elles ont été traitées pendant 18 mois et on notait une réduction significative de 43% du risque de fracture de hanche et 32% pour les fractures non vertébrales. Une autre étude (RECORD) (17) réalisée chez 5 292 patients ambulatoires a comparé l’efficacité d’un traitement par calcium vitamine D (800 UI), calcium seul, vitamine D seule, ou placebo. Les courbes dans les 4 groupes sont superposables avec aucune réduction significative du risque de fracture de hanche et de l’ensemble des fractures ostéoporotiques à 60 mois. Il faut souligner qu’à 2 ans la persistance au traitement n’était que de 54%. L’efficacité de la supplémentation orale de vitamine D dans la prévention de la fracture de la hanche et des fractures non vertébrales (périphériques) a été étudiée dans une revue systématique (20) de 12 essais en double aveugle, randomisés, contrôlés qui ont inclus un total de 19,114 patients (age moyen, 79 ans) qui ont reçu soit une dose de 400 UI/jour soit une dose de 700–800 UI/jour et qui ont été suivis pendant 1 an. Cinq de ces essais se sont focalisés sur la fracture de la hanche (n=9294) et 7 sur les fractures non vertébrales (n=9820). Dans l’analyse du risque de fracture de la hanche, une analyse poolée de sous-groupe chez 5572 patients qui ont reçu 700 à 800 IU de vitamine D par jour a montré que le risque de fracture de la hanche parmi ce groupe était diminué de 26% par rapport au groupe contrôle (relative risk [RR], 0.74; 95% confidence intervalle [CI]: 0.61, 0.88). Dans l’analyse du risque de fracture périphérique, une analyse poolée de 6098 patients qui ont reçu 700 à 800 IU de vitamine D par jour a montré que le risque de fracture non vertébrale parmi ce groupe était diminué de 23% par rapport au groupe contrôle (RR, 0.77; 95% CI: 0.68, 0.87). Par contre si on étudiait les patients ayant reçu une dose de vitamine D autour de 400 UI et en dessous aucune efficacité antifracturaire n’était retrouvée dans cette population (figure 2).
EFFETS MUSCULAIRES DE LA VITAMINE D
Les cellules musculaires possèdent un récepteur à la vitamine D, sur lequel la 1,25 (OH)2 D peut avoir un effet génomique responsable d’une augmentation de surface des fibres musculaires de type 2 mais aussi non génomique en augmentant la disponibilité du calcium cytolytique et en favorisant l’activation de la protéine kinase C.
Vitamine D et fonctions musculaires
Une étude transversale réalisée à partir de 4100 patients ambulatoires recrutés à partir de la population NHANES III âgés de 60 ans et plus a démontré que la force musculaire des patients diminuait lorsque le taux sérique de vitamine D était inférieur à 40ng/ml (21). Une autre étude réalisée à partir de 139 patients, âgés de 65 ans et plus, ayant un taux de vitamine D bas (<12µg/l) et chuteurs a regardé l’efficacité sur la fonction musculaire d’une injection en intra musculaire de 600 000 UI de vitamine D (ergocalciférol) versus placebo (22). Les patients avaient une amélioration des tests d’équilibre et des temps de réaction mais il n’était pas rapporté d’effets sur la force musculaire et le nombre de chute. Une autre étude réalisée chez 64 patients institutionnalisés traités par 1200mg de calcium et 800UI de vitamine D versus calcium seul pendant 3 mois a rapporté une réduction de 64% du risque de chute réduction expliquée à 22% par un changement postural et 14% par des modifications de l’équilibre (23). Ces études montrent que chez les patients carencés en vitamine D l’action de la vitamine D et notamment la réduction des chutes s’explique d’abord par la correction des troubles de l’équilibre postural et non par un effet sur la force musculaire.
Vitamine D et chute
Une méta-analyse concernant 5 essais a été réalisée pour étudier l’efficacité de la vitamine D sur la diminution du risque de chutes chez des patients institutionnalisés âgés de plus de 60 ans (24). Cette méta-analyse a comparé le risque de chute (au moins 1 fois) chez des patients supplémentés en vitamine D versus des personnes n’ayant pas reçu de vitamine D. Les études ont duré 2 mois à 3 ans. La dose journalière de vitamine D a été 400UI sans calcium dans 1 essai (n=354), 800UI plus calcium dans 2 essais (n=259), 1-alpha-hydroxy-calcidol 1µg dans 1 essai (n=378) et calcitriol 0.5µg dans 1 essai (n=246). Cette méta-analyse a montré que la vitamine D réduit le risque de chutes de 22%. Il faut souligner le caractère très hétérogène de ces études en particulier lié aux différents modes d’administration de la vitamine D. Une autre étude réalisée chez 124 patients institutionnalisés a comparé différentes doses de vitamines D administrées pendant 5 mois (200, 400, 600 et 800UI) (25). Par rapport au placebo les patients ayant reçu 800 UI /j avaient une réduction de 72% du risque de chute. Ces études confirment l’efficacité de la vitamine D en termes de réduction du risque de chute pour des doses journalières de 800UI par jour.
STRATÉGIES DE SUPPLÉMENTATION
Quel est l’objectif ?
Des taux de 25(OH)vit. D ≥ 30 ng/ml (ou 75 nmol/l) sont nécessaires pour observer une efficacité antifracturaire, un effet musculaire et peut-être une prévention de l’apparition de l’hypertension artérielle. La question est comment obtenir ces taux : quelle dose de vitamine D, quel type de vitamine D et quel rythme d’administration ? Le but de cette supplémentation est donc de ramener le taux de vitamine D sérique supérieur à 30ng/ml ou 75 nmol/l. On parle d’insuffisance en vitamine D pour des taux entre 10 et 30 ng/ml et de carence pour des taux<10ng/ml.
Quelle molécule utiliser ?
La vitamine D3 semble la plus efficace que la D2 (3 à 4 fois plus efficace selon une étude) pour corriger une insuffisance ou carence en vitamineD.
Dans une étude randomisée et en double aveugle conduite chez 20 femmes ménopausées âgées en moyenne de 61,5 ans, les auteurs ont étudié l’effet de la prise quotidienne de 20 µg (800 UI) de 25(OH)vitamine D3 (calcifédiol) et de vitamine D3 (cholécalciférol) pendant 16 semaines sur le taux de 25(OH)vit. D, la fonction musculaire et la tension artérielle (26). La 25(OH)vit. D3 est significativement plus efficace que la vitamine D3 pour augmenter le taux de 25(OH)vit. D, la fonction musculaire et diminuer la tension artérielle systolique. La tolérance aux deux traitements est bonne ; aucune hypercalcémie n’a été observée. Cette étude, qu’il faut interpréter avec prudence compte tenu de la taille de l’effectif, suggère qu’à dose identique, la 25(OH)vit. D3 pourrait permettre d’obtenir un taux de vitamine D plus élevé qu’avec la vitamine D3 et d’améliorer la fonction musculaire et la tension artérielle.
Quelle stratégie ?
Actuellement la posologie recommandée est de 800UI par jour de vitamine D3 chez l’adulte. C’est cette posologie qui a démontré une efficacité anti fracturaire et la réduction du nombre de chute. Le rythme des perfusions reste débattu. Certaines études ont rapporté une meilleure efficacité des supplémentations quotidiennes et hebdomadaires. Une première étude a comparé en double aveugle l’administration quotidienne de 400UI de D3 à une administration de 100 000 UI de vitamine D3 tous les 4 mois chez 40 femmes (27). Après 1 an de recul l’administration quotidienne s’est révélée plus efficace pour atteindre un taux sérique de D3 › 30ng/ml. Une seconde étude a porté sur 300 femmes âgées de 84 ± 6,3 ans présentant une insuffisance en vitamine D et traitées soit par une dose quotidienne de 600 UI, hebdomadaire de 4200 UI ou mensuelle de 18 000 UI, un groupe recevant du placebo (28). Après 4 mois de traitement l’élévation des taux de vitamine D était bien supérieure dans le groupe quotidien et hebdomadaire que dans le groupe mensuel avec 10 à 11% de femmes ayant un taux de vitamine D < 50 nmol/l dans les deux premiers groupes et ce chiffre atteignait 36% dans le groupe mensuel. Au dernier congrès de rhumatologie à Paris, une autre étude a évalué le pourcentage de patients obtenant un taux de vitamine D 25OHD ≥ 30 ng/ml ou 75 mmol/l à 1,2 et 3 mois après une supplémentation d’après le protocole thérapeutique proposé par le Docteur Souberbielle (29). Ce protocole préconise pour un taux < 10ng/ml (25 mmol/l) 4 ampoules de 100 000 UI de 25OHD3, pour un taux de 10 à 20 ng/ml (25 à 50 mmol/l) 3 ampoules et pour un taux de20 à 30 ng/ml (50 à 75 mmol/l) 2 ampoules. Les ampoules devaient être administrées toujours à 15 jours d’intervalle. A M1 253 patients ont été inclus (82% de femmes âge moyen 63,8 ±13,7). 42% des patients étaient ostéoporotiques. Aucun patient n’a présenté d’hypercalcémie. 75% des patients ont atteint ce chiffre de 30 ng/ml à M1 et 92% des patients avaient une 25 OHD entre 20 et 30ng/ml. Chez les patients qui étaient en dessus de 30ng/ml à M1 avant supplémentation leur taux moyen était de 13,5 ± 6,5 ng/ml, leur IMC était de 28,5 ± 5 versus 24,8 ± 4,7 chez les patients ayant un taux › 30ng/ml à M1. Il n’y avait pas de différence pour la clairance de la créatinine ni pour le statut densitométrique. A M2 seulement 52% des patients avait une 25OHD › 30ng/ml et à M3 ce pourcentage était de 44%. 64% des patients ayant un IMC › 25 ont eu une correction de leur taux de 25OHD (› 30 ng/ml) et pour les patients dont l’IMC était < 25 ce pourcentage était de 90%. Ainsi cette étude montre que ce protocole du docteur Souberbielle permet une correction à M1 de la 25OH D soit un taux › 30 ng/ml pour 75% des patients le maintien à M3 n’était que de 44% et par ailleurs la correction semble insuffisante chez les patients ayant un IMC élevé.
CONCLUSION
La vitamine D joue un rôle majeur dans le métabolisme phosphocalcique. L’insuffisance en vitamine D voir sa carence ne sont pas rares et impliquent un dépistage biologique notamment chez les patients susceptibles de présenter une déminéralisation osseuse. Un contrôle est également indispensable avant la mise en route d’un traitement anti-ostéoporotique. Divers stratégies de supplémentation en vitamine D ont été proposées. Elles devront être validées sur des échantillons de patients plus larges. L’utilisation de la vitamine D3 permet une meilleure correction que la vitamine D2 et un contrôle biologique après 3 mois de traitement paraît souhaitable pour s’assurer que le taux de vitamine D est bien supérieur à 30ng/ml.
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