L'estrogène utilisé dans la plupart des contraceptifs combinés est l'éthinyl-estradiol, et pour deux spécialités récentes, l'estradiol.
S'agissant des progestatifs, la notion de génération ne vaut que pour la contraception combinée, et non pour la contraception progestative seule (voir encadré E1). La classe des dérivés des norstéroïdes regroupe les progestatifs de 1re génération (norethistérone), de 2e génération (norgestrel et lévonorgestrel) et de 3e génération (désogestrel, gestodène, norgestimate).
Dans les « autres » progestatifs, parfois désignés sous le nom de « 4e génération », on trouve l'acétate de chlormadinone, l’acétate de cyprotérone, la drospirénone, le diénogest et l’acétate de nomégestrol. La génération du progestatif indique la génération de la pilule. L'étonogestrel contenu dans l'anneau vaginal est un métabolite du désogestrel (3e génération) tandis que la norelgestromine contenue dans le patch contraceptif dérive du norgestimate (3e génération).
Le risque veineux
Globalement, le risque thrombo-embolique veineux est multiplié par 4 avec la contraception orale estroprogestative par rapport à l'absence de contraception hormonale (3). Il dépend à la fois de la dose d'éthinyl-estradiol et du type de progestatif. À dose égale d'éthinyl-estradiol, il est plus élevé pour les spécialités contenant un progestatif de 3e génération par rapport à celles de 2e génération (OR = 1,7), et pour celles contenant de la drospirénone (OR = 1,7) ou de l'acétate de cyprotérone (OR vs 2e génération = 1,8 ; OR versus non-utilisatrices = 6,4) (1, 2, 3, 4). S'agissant de la dose d'éthinyl-estradiol, le risque est plus élevé avec les pilules dosées à 50 µg qu'avec celles dosées à 30 µg. Mais la comparaison entre les dosages à 30 µg et ceux à 20 µg n'est pas concluante (4).
Pour les pilules les plus récentes (valérate d’estradiol + diénogest ; estradiol + nomégestrol), aucune étude épidémiologique n’est disponible pour évaluer le risque thrombo-embolique.
Le risque veineux augmente également avec l’âge, notamment au-delà de 40 ans ainsi qu'en cas d’antécédent personnel de thrombose veineuse profonde ou d’embolie pulmonaire, ou en présence d’autres facteurs de risque de thrombose (obésité, post-partum, chirurgie, immobilisation, long voyage).
Par ailleurs, la contraception estro-progestative induit une diminution des inhibiteurs de la coagulation, notamment de la protéine S, et une résistance acquise à la protéine C activée (3 ; 4). La prise d'un contraceptif oral combiné en présence d'une thrombophilie héréditaire multiplie par un facteur 6 (mutation 20210A du gène de la prothrombine) à 15 (mutation du facteur V de Leiden) le risque de thrombose veineuse profonde, par rapport aux femmes non thrombophiliques et ne prenant pas d'estroprogestatif.
- Les estroprogestatifs par voie non-orale (patch contenant de l'éthinyl-estradiol et de la norelgestromine, anneau vaginal associant éthinyl-estradiol et étonogestrel) augmentent aussi le risque de maladie thrombo-embolique et pourraient même être plus thrombogènes que la contraception orale (3, 4).
- L'augmentation du risque veineux est plus importante durant la première année d'utilisation (effet « starter »). Deux raisons à cela : « La première tient au passage hépatique des hormones. L'afflux d'hormones lors de l'instauration d'une contraception combinée modifie de façon importante la coagulation. Un équilibre s'instaure par la suite, mais le risque reste en moyenne 4 fois plus élevé que chez la non-utilisatrice. La seconde raison est liée à la mise en évidence d'authentiques thrombophilies biologiques dans l'année qui suit la primoprescription, terrain sur lequel les perturbations de l'hémostase induites par le contraceptif sont majeures ».
Après l'arrêt de la contraception combinée, le sur-risque veineux disparaît en 2 mois environ pour rejoindre celui de la non-utilisatrice.
- Aucun sur-risque n’est relevé avec la plupart des contraceptions progestatives pures qu'il s'agisse de la contraception microprogestative orale (lévonorgestrel 30 µg, désogestrel 75 µg), du DIU au lévonorgestrel (3), ou de l'implant à l'étonogestrel (5). Concernant les macroprogestatifs, souvent utilisés hors AMM à titre contraceptif, les données sont peu nombreuses, mais le risque ne semble pas augmenté (4, 6). Seule la contraception progestative injectable (médroxyprogestérone) multiplie par 3 le risque de thrombose veineuse par rapport à l'absence de contraception (4).
Le risque artériel
- Moins souvent évoqué car plus faible que le risque thrombo-embolique veineux, le risque de thrombose artérielle est à prendre en compte puisque globalement, la pilule estroprogestative multiplie par 2 le risque d'infarctus du myocarde et d'AVC ischémique.
Selon une étude danoise portant sur plus d'un million et demi de femmes suivies durant 15 ans (7), la contraception hormonale, tous types confondus, multiplie le risque d'infarctus du myocarde et d'AVC ischémique par un facteur de 0,9 à 1,7 pour les contraceptifs oraux à 20 µg d'éthinyl-estradiol, et par un facteur de 1,3 à 2,3 pour ceux qui en contiennent 30 à 40 µg. Cette étude ne retrouve que de faibles différences en fonction du type de progestatif.
Une revue française de la littérature (8) retrouve un risque d'infarctus multiplié par 1,7 avec la contraception orale estroprogestative et un risque d'AVC ischémique multiplié par 1,8. Le risque de maladie artérielle ischémique est supérieur avec les pilules de 1ère génération par rapport à celles de 2e et 3e générations. Mais les pilules de 3e génération, tout comme la contraception non orale estroprogestative, ne font pas mieux que les pilules de 2e génération (risque similaire).
- Le risque de thrombose artérielle sous contraceptifs combinés n'est pas plus élevé la 1re année, à la différence de ce qui est constaté pour le sur-risque veineux, et après l'arrêt du traitement, il rejoint le risque de la non utilisatrice.
- La contraception progestative seule n'augmente ni le risque d'infarctus du myocarde, ni le risque d'AVC ischémique (7, 8).
- Une mention spéciale pour le risque d'AVC en cas de migraine. Ce risque est de 1,73, tous types de migraines confondus, mais passe à 2,16 si l'on isole les migraines avec aura. Les femmes semblent à cet égard être plus exposées que les hommes. Le risque est multiplié par 9 si l'on tient compte du tabagisme et multiplié par 7 par la contraception orale estroprogestative. Chez les femmes fumeuses souffrant de migraines avec aura et prenant une pilule combinée, le risque est décuplé (8).
- La contraception estroprogestative entre également en interaction avec les autres facteurs de risque cardiovasculaires (lire encadré 2).
Etude et Pratique
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