Une enzyme ralentit l’évolution de la SLA

GRÂCE À une molécule cousine d’un traitement utilisé contre le sepsis en réanimation, une équipe de chercheurs de San Diego (Californie) a pu freiner l’évolution de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) sur un modèle animal de la maladie. Le traitement testé par Zhihui Zhong et coll. est un dérivé d’une enzyme, la protéine C activée (APC). Cette protéase plasmatique endogène est connue pour ses activités anticoagulantes et cytoprotectrices.

Le travail américain a consisté en l’injection périphérique d’APC chez des souris transgéniques exprimant une SLA à la suite d’une mutation de la superoxyde dismutase-1 humaine (SOD-1). Les chercheurs ont constaté que, par son activité de protéase, l’APC a tout d’abord traversé la barrière hémato-méningée via les récepteurs endothéliaux de la protéine C. Ensuite, l’APC a agi directement sur les motoneurones et leur environnement glial, la microglie tout particulièrement. C’est ainsi que la transcription de la superoxyde dismutase-1 mutée a pu être réduite et la progression de l’affection ralentie. Les auteurs insistent sur le rôle enzymatique de l’APC dans cette action bénéfique, totalement indépendante de ses fonctions anticoagulantes.

Alors que le traitement a été administré après l’apparition de la SLA, la progression de l’affection a été freinée et la durée de vie prolongée. Aux yeux des auteurs, le plus important est la prolongation de la période vie « fonctionnelle » malgré la présence des symptômes.

La protéine C activée (APC).

Pour tenter de comprendre le mécanisme thérapeutique, il faut savoir que l’activation de la microglie et des astrocytes, avec son cortège inflammatoire, joue un rôle majeur dans la perméabilisation progressive de la barrière hémato-méningée. Les auteurs estiment donc que l’APC, administrée après l’apparition des symptômes, a stabilisé la barrière hémato-méningée réduisant les taux de SOD-1 mutée dans la microglie et les astrocytes. Des études antérieures ont suggéré que la SOD-1 mutée créait la symptomatologie, bien plus par ses propriétés toxiques que par sa perte d’activité enzymatique.

La diminution de la synthèse de SOD-1 mutée dans les motoneurones pourrait expliquer le ralentissement de l’affection. Ce qui semble confirmé par des travaux antérieurs. Ils ont montré que la mise au silence du gène de la SOD-1 mutée, dans les astrocytes, la microglie et les macrophages périphériques ralentit considérablement la progression de l’affection sans agir sur sa survenue.

L’intérêt de ce travail est double, concluent les chercheurs. D’une part, la molécule testée existe déjà en thérapeutique humaine et serait donc utilisable. D’autre part, les injections (et non un traitement permanent) d’APC ont offert une neuroprotection prolongée. Un espoir thérapeutique est donc créé tant dans les formes familiales que sporadiques de la SLA.

J Clin Invest, doi:10.1172/JCI38476.