J USQU'A maintenant, la mauvaise tolérance gastro-intestinale limite l'intérêt clinique des AINS. Les effets indésirables gastro-intestinaux d'un traitement anti-inflammatoire par des AINS « classiques » pour des pathologies rhumatismales restent un obstacle majeur dans l'instauration des traitements, obstacle qui justifie parfois l'arrêt des thérapeutiques anti-inflammatoires mises en œuvre. Pour le médecin généraliste, la conséquence des effets indésirables des AINS conventionnels auxquels il est confronté se traduit par des événements modérés (des dyspepsies...), les événements plus graves (ulcérations, perforations ou hémorragies) étant pris en charge par les gastroentérologues ou les chirurgiens. Quant au nombre de décès répertoriés comme conséquence directe des effets secondaires des AINS classiques, ils sont estimés à 2 000 par an.
Les AINS conventionnels, dont les mécanismes d'action, découverts en 1971, sont fondés sur l'inhibition de l'activité de la cyclooxygénase (COX), une enzyme transformant l'acide arachidonique en prostaglandines. Au début de 1990, l'équipe du Pr Ph. Needleman, actuellement vice-président de Pharmacia Corp., chargé de la recherche et développement, émet l'hypothèse de l'existence de deux isoformes de l'enzyme COX : COX-1 et COX-2. La COX-1, constitutive, permet la synthèse des prostaglandines nécessaires à la fonction de nombreux tissus, notamment les prostaglandines gastroprotectrices. La COX-2, principalement inductible, permet la production des prostaglandines pro-inflammatoires générant rougeur, œdème et douleur.
Dissocier effets bénéfiques et effets toxiques
De cette découverte, il a été imaginé de « dissocier les effets bénéfiques et les effets toxiques des AINS en synthétisant des inhibiteurs spécifiques d'une seule des deux isoformes de l'enzyme COX ». Ainsi a été développé le célécoxib (Celebrex), anti-inflammatoire de nouvelle génération qui inhibe de façon spécifique la production des prostaglandines médiatrices de l'inflammation et de la douleur (COX-2), en épargnant la production des prostaglandines protectrices (COX-1), qui jouent un rôle sur la qualité de la muqueuse gastrique, sur les plaquettes, et qui participent à la fonction cellulaire normale. Lors du programme de développement clinique de Celebrex, des essais cliniques incluant près de 7 400 patients dont 2 300 pendant plus de un an ont montré que le produit est capable d'inhiber sélectivement la COX-2, en épargnant la COX-1. Dès la dose de 200 mg par jour, Celebrex s'est montré aussi efficace que 1 000 mg de naproxène sur l'inflammation et la douleur liée à la polyarthrite rhumatoïde ou à l'arthrose, en soulageant les douleurs, en diminuant le gonflement articulaire. A la dose de 200 mg deux fois par jour, Celebrex a également montré une efficacité identique à celle de la dose thérapeutique maximale de diclofénac, soit 150 mg, pour le traitement de l'inflammation et de la douleur liée à la polyarthrite rhumatoïde (étude d'Emery et coll. publiée dans « The Lancet » en décembre 1999).
Des essais avec surveillance endoscopique
D'autre part, le mode d'action original du produit laissait présager une bonne tolérance digestive. Celle-ci a été confirmée, lors du développement clinique, par les résultats de plusieurs essais avec surveillance endoscopique sur 4 500 patients sans ulcération initiale. Dans deux de ces essais réalisés sur douze semaines, il s'est révélé que l'incidence des ulcères gastroduodénaux endoscopiques n'était significativement différente sous placebo, sous 400 mg/j de Celebrex, ou 800 mg/j (deux fois la dose maximale recommandée). Enfin, l'étude CLASS (Celecoxib Long Term Arthritis Study), portant sur 8 000 patients, dont l'objectif était de préciser la tolérance du célécoxib à 800 mg/j dans le cadre d'un traitement continu sur six mois, a permis aux auteurs de conclure que « le celocoxib à dose suprathérapeutique était associé à une faible incidence d'ulcères symptomatiques et de complications ulcéreuses, comparativement aux AINS classiques ».
Cette tolérance gastro-intestinale excellente du célécoxib favorise la bonne observance du traitement, dont l'efficacité en rhumatologie est prouvée. Cette propriété sur les voies digestives, qui évite la prise simultanée de protecteurs gastriques, pourrait à long terme ouvrir la voie à d'autres indications pour ces anti-inflammatoires de nouvelle génération.
Commercialisé depuis janvier 1999 dans de nombreux pays, Celebrex a obtenu son remboursement et son agrément aux collectivités en novembre 2000, et actuellement plus de 42 millions de prescriptions ont été délivrées dans le monde.
MEDEC 2001, conférence de presse organisée par les Laboratoires Pharmacia Pfizer.
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