Identification de deux protéines nécessaires à la repousse des axones

Publié le 07/01/2001

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C ES vingt dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes de la croissance et, le cas échéant, de la repousse axonale. Deux phénomènes paraissent en cause dans l'inhibition de cette repousse à partir de neurones adultes : d'une part, un environnement non permissif, lié à la présence de diverses protéines et protéoglycanes inhibitrices à la surface des cellules gliales, d'autre part, une répression intrinsèque au neurone différencié, qui passe par l'inactivation d'un certain nombre de gènes.

Cette inactivation ne semble toutefois pas irréversible. On connaît en effet un cas dans lequel ces gènes, ou une partie d'entre eux, peuvent être réexprimés. Il s'agit des neurones spinaux, qui possèdent deux axones, l'un afférent, vers le SNC, et l'autre efférent, vers un nerf périphérique. Isolément, l'axone spinal est incapable de se régénérer. En revanche, en cas d'atteinte conjointe de l'axone périphérique, on constate une repousse substantielle de l'axone spinal - à travers une greffe nerveuse qui constitue l'environnement permissif.

Un certain nombre de gènes réactivés

Dans ce contre-exemple des neurones spinaux, on peut supposer que l'atteinte périphérique a réactivé un certain nombre de gènes, dont l'expression a aussi « profité » à la régénération de l'axone spinal. Le problème est d'identifier ces gènes.
Les Américains ont pu identifier deux de ces gènes, ou de ces protéines, GAP43 (growth-associated-protein), et CAP23 (cone-assocated-protein). Ces deux protéines avaient déjà été identifiées dans le bourgeon axonal. L'apport de la nouvelle étude est de montrer que ces deux protéines sont nécessaires simultanément à l'élongation axonale.
Les modèles utilisés sont des souris transgéniques exprimant constitutionnellement le gène GAP43, le gène CAP23, ou les deux.
Dans des cultures de neurones spinaux prélevés, donc axotomisés, on n'observe, dans les premières 24 heures, qu'une croissance axonale très courte (100-150 microns) et arborescente. Ce délai correspond au temps d'induction du neurone par la lésion périphérique. La même latence est observée avec des neurones synthétisant constitutionnellement GAP43 ou CAP23. Avec des cellules de souris transgéniques exprimant constitutionnellement les deux gènes, en revanche, on observe une élongation franche. En écartant de l'analyse une sous-population de neurones apparemment « non répondeurs », on observe une élongation moyenne de 538 microns, soit l'ordre de grandeur de ce qu'induit l'atteinte périphérique. Cela ne signifie pas que l'induction « naturelle » de la repousse axonale passe seulement par la dérépression des deux gènes GAP43 et CAP23. Mais l'expression de ces deux gènes est sans doute en cause, et paraît centrale.

D'éventuelles interventions chez l'homme

La repousse de l'axone spinal a par ailleurs été directement constatée dans la moelle des souris doublement transgéniques. S'agit-il d'une piste pour d'éventuelles interventions chez l'homme ? Peut-être. A la conditions toutefois de disposer de moyens d'induire l'expression des deux gènes, par transgenèse ou par d'autres approches. A la condition, aussi, de surmonter le problème de l'environnement non permissif. La greffe d'un fragment nerveux, le nerf sciatique dans l'expérience américaine, apparaît comme un procédé purement expérimental. Comme le souligne un éditorial de Clifford J. Woolf, il est possible qu'il faille lever non seulement la répression intrinsèque au neurone, mais aussi les phénomènes inhibiteurs de l'environnement, peut-être en neutralisant certaines molécules inhibitrices. Il reste donc probablement du chemin à faire avant le traitement régénérateur.

H. M. Bomze et coll. « Nature Neuroscience », vol. 4, n° 1, janvier 2001.

Vincent BARGOIN