Faut-il craindre les effets des bronchodilatateurs ?

L’affaire Chris Froome, accusé d’une surconsommation de salbutamol, rappelle les effets systémiques des bronchodilatateurs inhalés liés à leur action sur le système nerveux autonome. Alors que les effets secondaires cardiovasculaires (notamment rythmiques) des formes à courte durée d’action, en particulier des bêta-2 stimulants, sont connus de longue date (1) surtout en cas de mésusage, les bronchodilatateurs de longue durée d’action, agonistes bêta-2 adrénergiques (LABAs) et agents anticholinergiques (LAMAs), paraissaient mieux tolérés. En effet, les classiques essais cliniques randomisés versus placebo se sont révélés rassurants sur la sécurité cardiovasculaire de ces traitements. Cependant, leur durée est trop courte et leur puissance trop faible pour permettre toute conclusion (2,3). Surtout, la plupart de ces essais ont exclu les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires qui sont pourtant particulièrement fréquentes chez les sujets porteurs de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). En effet, 38 % des insuffisants cardiaques présentent des troubles respiratoires obstructifs (4). Malgré l’inclusion de 16 485 patients associant BPCO et maladies (ou haut risque) cardiovasculaire et suivis pendant en moyenne 1,8 an, l’essai SUMMIT, bien que rassurant, n’a pas permis de conclure (5). Il faut donc s’intéresser aux études en vie réelle malgré leurs nombreux biais, à l’heure où les associations des bronchodilatateurs de longue durée d’action sont recommandées dans le traitement de la BPCO (6).

L’insuffisance cardiaque, effet cardiovasculaire le plus fréquent

Quatre études se sont attachées à déterminer le risque cardiovasculaire potentiel de l’initiation d’un traitement bronchodilatateur. La première étude compare une cohorte rétrospective de 61 651 patients associant à une BPCO un antécédent et/ou un traitement cardiovasculaire, à un groupe de 12 931 sujets sans antécédent et sans traitement cardiovasculaire. Les auteurs, A Aljaafareh et al, rapportent dans les 90 jours suivant l’initiation d’un traitement bronchodilatateur de longue durée d’action, grâce à une analyse multivariée, une augmentation du risque d’hospitalisation ou de passage aux urgences pour pathologie cardiovasculaire de 3,5 en cas d’antécédent et de traitement cardiovasculaire (HR = 2,89-4,24), de 2,15 en cas d’antécédent sans traitement cardiovasculaire (HR = 1,71-2,70) et de 1,36 en cas de traitement sans antécédent cardiovasculaire (1,01-1,82) [7]. L’évènement cardiovasculaire le plus fréquent survenant à l’initiation d’un traitement bronchodilatateur est l’insuffisance cardiaque. Ce risque d’évènement cardiovasculaire varie en fonction du type de bronchodilatateur utilisé : il est plus important avec les LABA qu’avec les LAMA.

Cette augmentation du risque d’évènement cardiovasculaire lors de l’initiation d’un traitement bronchodilatateur de longue durée d’action est confirmée par une deuxième étude de cohorte. À partir d’une base de données de 284 220 patients porteurs de BPCO, Wang M et al (8) ont comparé 37 719 patients présentant une BPCO hospitalisée pour pathologie cardiovasculaire dans les 30 jours suivant l’initiation d’un traitement par LABAs ou LAMAs à un groupe contrôle de 146 139 sujets. L’initiation d’un LABAs est associée à une augmentation de 50 % du risque d’hospitalisation pour une pathologie cardiovasculaire (HR = 1,35-1,67) et l’initiation d’un LAMAs à une majoration de 52 % (HR = 1,28-1,80). À l’opposé, la poursuite de ces traitements au-delà du 30^e jour est associée à une diminution des évènements cardiovasculaires sévères.

Une augmentation du risque d’infarctus

Un troisième essai s’est focalisé sur le risque d’infarctus du myocarde à l’initiation d’un traitement bronchodilatateur. À partir d’une base de données de 1 036 119 patients traités par bronchodilatateurs inhalés, Chang-Hoon L et al ont comparé dans une étude cas témoin 11 054 patients ayant présenté un infarctus du myocarde et 47 815 contrôles appareillés. L’utilisation de bêta-2 agonistes est associée à une augmentation du risque d’infarctus, qu’ils soient de courte durée d’action (RR – 1,20 ; IC = 1,10-1,32) ou de longue durée d’action (RR = 1,30 ; IC = 1,05-1,62), alors que les LAMAs ne le sont pas (9).

Une quatrième étude s’est intéressée au risque cardiovasculaire potentiel de l’association de deux bronchodilatateurs de longue durée d’action. À partir d’une cohorte de 62 348 patients d’une population générale (présentant donc peu de comorbidités cardiovasculaires), S Suissa et al ont comparé, à l’aide d’un score de propensité, les patients traités par bronchodilatateurs restant en monothérapie à ceux passant en bithérapie avec un suivi d’un an. L'ajout d’un deuxième bronchodilatateur de longue durée d’action n'a pas été associé à une augmentation du risque d’infarctus, d’arythmie ou d'accident vasculaire cérébral mais à une faible majoration du risque d’insuffisance cardiaque (RR = 1,16, HR = 1,03-1,30), y compris dans la population largement majoritaire d’environ 97 % de sujets sans antécédent d’insuffisance cardiaque (10).

Ainsi, si le risque d’effet cardiaque des bronchodilatateurs de longue durée d’action apparait faible en particulier pour les LAMAs chez les patients dépourvus d’antécédent cardiovasculaire, une attention particulière doit être portée aux patients présentant un antécédent ou des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque, notamment lors de l’initiation d’un traitement et lors de l’emploi de combinaison de bronchodilatateurs.

CHU de Toulouse
(1) Salpeter SR, Ormeston TM, Salpeter EE. Chest 2004 ;125:2309-21
(2) Farne HA, Cates CJ. Cochrane Database Sys Rev 2015;10:CD008989
(3) Lies Lahousse, Katia M Verhamme, Bruno H Stricker, Guy G Brusselle. Lancet Respir Med 2016;4:149-64
(4) Arnaudis B, Lairez O, Escamilla R, et al. Clin Res Cardiol 2012;101(9):717-26.IF:3.667
(5) Vestbo J, Anderson JA, Brook RD et al. Lancet 2016;378:1817-26
(6) Agabiti N and Maria Corbo G. Eur Respir J 2017;49:1700370
(7) Aljaafareh A, Ruben Valle J, Lin Y et al. SAGE Open Medicine Volume 4:1-9
(8) Wang M-T, LiouJ T, Wei LinC. JAMA interm Med 2018, doi :10.1001/jamaitemmed. 2017.7720
(9) Lee CH, Choi S, Jin Jang E, et al. SCIENTIFIC REPORT [ (2017) 7 :17915 [DOI :10.1038/s41598-017-17890-1 
(10) Suissa S, Dell’Aniello S and Ernst P. Eur Respir J 2017;49:1602245