Des données majeures à retenir

Plusieurs données majeures se sont dégagées de cette édition 2017 du congrès de American Heart Association (AHA), du 11 au 15 novembre à Anaheim.

Un bénéfice clinique lié au LDL, même à des taux très bas

Que ce soit dans le programme SPIRE ou dans l’étude FOURIER, les résultats bénéfiques en matière de réduction des événements cardiovasculaires majeurs (décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde et AVC) sous anti-PCSK9 sont proportionnels à la diminution du LDL cholestérol (LDL-c) sous traitement. Ils sont donc d’autant plus importants que la baisse du LDL-c est ample et que la durée du traitement est prolongée.

Si toutes les analyses fournies dans l’année ont montré que le bénéfice clinique des anti-PCSK9 est linéairement corrélé au LDL-c, elles ont aussi montré qu’en atteignant des valeurs très basses de LDL-c, il existe aussi un bénéfice clinique sans risque particulier, même concernant le risque d’altération des fonctions cognitives. Et ce, même pour des valeurs de LDL-c inférieures à 0,2 g/l.

Dès lors que le bénéfice clinique des traitements est mis en évidence pour des valeurs de LDL-c très basses, inférieures à 0,2 g/l, comment faut-il considérer la valeur de recommandations qui fixent des cibles d’intervention inférieures à 0,7 g/l voire inférieure à 1 g/l ?

Pas de risque spécifique si le traitement est bien toléré

Si le développement du bococizumab a dû être arrêté pour apparition d’une immunogénicité atténuant les effets lipidiques et cliniques de la molécule, l’étude FOURIER, quant à elle, a démontré que l’évolocumab est bien toléré, sans augmentation de douleurs musculaires et/ou d’augmentation du risque de diabète notamment. L’évolocumab est donc une molécule efficace et bien tolérée, donc bénéfique.

Le LDL cholestérol, facteur de risque dans l’artérite des membres inférieurs

Un des enseignements importants apportés lors de l’AHA 2017 provient d’une analyse complémentaire de l’étude FOURIER concernant le sous-groupe de patients ayant une artérite. Ce sous-groupe a un risque cardiovasculaire supérieur au risque des patients en prévention cardiovasculaire secondaire n’ayant pas d’artérite. Chez ces patients, l’abaissement du LDL-c par l’évolocumab diminue le risque d’événements cardiovasculaires majeurs mais aussi, le risque d’événements vasculaires en rapport avec l’artérite (amputations, revascularisations…). Et là encore, le bénéfice obtenu est linéairement corrélé à l’atteinte du LDL-c, qui est donc un facteur de risque cardiovasculaire et vasculaire majeur chez l’artéritique.

Un bénéfice thérapeutique plus élevé en cas de haut risque cardiovasculaire absolu 

Les analyses des sous-groupes de l’étude FOURIER, avec un antécédent d’infarctus du myocarde ou une artérite, ont montré chez ces patients une majoration du risque d’événements cardiovasculaires majeurs, notamment en cas d’infarctus moins de 2 ans avant l’inclusion, d’au moins deux antécédents d’infarctus du myocarde et/ou de lésions coronaires pluritronculaires. Le bénéfice clinique de l’évolocumab étant homogène dans tous les sous-groupes considérés, le bénéfice du traitement (en termes de diminution du risque abolu) est plus élevé chez les patients à haut risque cardiovasculaire absolu.

Dès lors qu’un traitement est bien toléré, que son bénéfice clinique est homogène chez l’ensemble des patients, le nombre de sujets à traiter pour éviter un événement est d’autant plus faible que le risque absolu des patients est élevé.

Dans quelles situations cliniques utiliser les anti-PCSK9 ?

Le développement et les résultats cliniques obtenus avec les anti-PCSK9 posent plusieurs questions : leur coût justifie-t-il leur utilisation ? Si oui, dans quelles populations ? Et ce, sachant que dans l’étude FOURIER ni la mortalité cardiovasculaire, ni la mortalité totale n’ont diminué sous traitement.

Il est à noter que les anti-PCSK9 n’étant pas encore commercialisés en France, leur coût n’est pas connu mais supposé car il varie actuellement, dans des indications restreintes de 400 à 1 000 euros par mois selon les pays où ils sont commercialisés. Plusieurs réponses sont donc possibles à ces questions.

Si ni la mortalité CV ni la mortalité totale n’ont diminué dans l’étude FOURIER, c’est que leur niveau de base étant faible il était peu probable de démontrer un effet sur ces critères, faute de puissance et de durée. Cependant, tout indique qu’un tel effet puisse se produire puisque tant les infarctus du myocarde que les AVC sont réduits par l’évolocumab. C’est donc plus la situation clinique évaluée que la molécule qui explique ces absences d’effet. Ce qui pose le problème plein et entier du type de patients à traiter : a priori ceux qui ont le risque le plus élevé d’infarctus du myocarde et d’AVC, et ce, alors que leur LDL est déjà bas sous statine.

Dans l’attente des nombreuses données d’évaluation à venir concernant ces molécules, données que permettront d’augmenter le niveau de preuve d’une efficacité clinique sans risque de ces molécules, les analyses complémentaires de l’étude FOURIER semblent inciter à traiter dans un premier temps les patients ayant le plus haut risque cardiovasculaire absolu en prévention secondaire, même à niveau de LDL-c très bas.

Conflits d’intérêts : honoraires pour conférences ou conseils ou défraiements pour congrès pour et par les laboratoires : Alliance BMS-Pfizer, Amgen, Astra-Zeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Menarini,