De nouvelles perceptives avec l’immunothérapie

Dans les cancers du rein métastatiques, plusieurs études se sont attachées à comparer une immunothérapie en monothérapie ou association et un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de type sunitinib, traitement de référence en première ligne. « L’atézolizumab, un anti-PD-L1, après avoir fait ses preuves dans de multiples tumeurs, confirme son intérêt. En pratique clinique, il pourrait donc dans le futur être agréé en combinaison avec le bévacizumab en première ligne », résume le Pr Oudard.

Des résultats prometteurs dans les cancers du rein métastatiques ou avancés

Les résultats de l’étude IMmotion 151 sont en effet positifs (1). Cet essai a comparé une combinaison atézolizumab plus bévacizumab avec le sunitinib chez 915 sujets naïfs stratifiés selon leur statut PD-L1 (40 % des patients), la présence de métastases hépatiques et leur pronostic (critère MSKCC). Avec un taux de réponse de 43 % (vs 35 %), la combinaison améliore significativement la survie sans progression dans les tumeurs PD-L1(+) de 3 mois (11,2 mois vs 7,7 mois), et plus généralement dans tous les sous-groupes et chez l’ensemble des patients (11,2 mois vs 8,4 mois). La survie globale, non atteinte dans le bras atézolizumab/bévacizumab versus 23 mois dans le bras sunitinib, pourrait être améliorée, sans effet péjoratif quant à la tolérance, sensiblement meilleure que sous sunitinib (40 % vs 54 % de grades 3-4), mais bien différente. Néanmoins, plus d’arrêts de traitement (12 % vs 8 %) et de décès (5 cas vs 1) ont été observés.

Un essai de phases I et II a quant à lui testé chez une soixantaine de patients métastatiques naïfs en bon état général (ECOG PS 0-1) l’association pembrolizumab plus axitinib (ITK) dans les cancers avancés du rein à cellules claires (2). Sa toxicité est acceptable, mais il faut noter, au-delà de l’HTA et de la fatigue, quelques cas d’augmentation des transaminases. Quant à l’efficacité, le taux de réponse est de 73 %, et la survie sans progression de 22 mois. Il existe donc une efficacité supérieure aux monothérapies, qu’il reste néanmoins à confirmer par des études plus larges. Une phase III, versus sunitinib, a donc été lancée. Affaire à suivre...

Par ailleurs, en seconde ligne dans les cancers métastatiques après échec des ITK, une étude française – essai NIVOREN GETUG-AFU 26 – a été menée sur 729 patients pour évaluer l’activité du nivolumab après ITK en vie réelle. Ses résultats intermédiaires sur les premiers 528 patients mettent en évidence une survie sans progression de 4 mois, comparable à celle observée dans l’étude princeps, avec une survie globale, pas encore atteinte, dépassant déjà les 18 mois. À noter, les patients en mauvais état général ou prétraités par l’évérolimus ne semblent pas bénéficier du traitement, et risquent au contraire de décéder plus précocement.

Enfin, une étude française multicentrique randomisée, en cours, teste le choix du traitement en fonction des sous-groupes moléculaires des tumeurs. Les groupes 1 et 4 mauvais répondeurs aux ITK sont traités par nivolumab versus nivolumab/ipilimumab, et les groupes 2 et 3 par un ITK versus nivolumab/ipilimumab. Cet essai, BIONNIK, devrait permettre de savoir si la personnalisation du traitement en fonction du profil tumoral basé sur l’analyse du transcriptome et l’Immunoscore peut trouver son intérêt en pratique clinique.

Vers un nouveau standard en 2^e ligne métastatique du cancer de la vessie

Le suivi à 2 ans de l’étude KEYNOTE-045 a confirmé l’efficacité du pembrozilumab en monothérapie pour les tumeurs urothéliales métastatiques postchimiothérapie par sels de platine, avec une amélioration de la survie de 3 mois et une tolérance meilleure qu’avec la chimiothérapie (taxanes ou vinflunine) (2). Il est déjà agréé aux États-Unis en seconde ligne, et son AMM en Europe, en cours d’examen, ne devrait pas tarder. C’est en effet clairement le nouveau standard de traitement en seconde ligne postchimiothérapie en phase métastatique.

En revanche, l’essai atézolizumab versus chimiothérapie s’est soldé par un échec, vu l’absence de bénéfice en survie en deuxième ligne métastatique postchimiothérapie. 

D’après un entretien avec le Pr Stéphane Oudard (hôpital européen Georges-Pompidou, Paris)
(1) R Motzer et al. IMmotion 151: a randomized phase III study of atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in untreated metastatic cell carcinoma. Asco-GU 2018.
(2) J Bellmunt et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. NEJM 2017;376:1015-1026.