L A maladie de Fabry, maladie de surcharge héréditaire due à un déficit sévère en alpha-galactosidase A (enzyme lysosomiale), dispose aujourd'hui d'une enzymopathie substitutive spécifique par alpha-galactosidase humaine recombinante. Fabrazyme, développé par la société Genzyme, vient en effet d'obtenir une ATU (autorisation temporaire d'utilisation) française et un avis favorable de la commission européenne pour sa mise sur le marché européen.
Il s'agit d'un progrès important pour cette maladie orpheline traitée jusqu'à présent de façon symptomatique avec des antalgiques (diphénylhydantoïne, carbamazépine), car les résultats de l'étude pivotale d'enregistrement sont significatifs. Cet essai multicentrique randomisé de phase III a inclus 58 patients à un stade modérément avancé de la maladie (56 hommes et 2 femmes). Tous ont reçu en double aveugle pendant 20 semaines soit l'enzyme recombinante, à raison d'une perfusion tous les quinze jours, soit un placebo. L'efficacité du traitement était évaluée selon des critères histologiques avec des biopsies de rein, de cœur et de peau. Une différence histologique significative entre les deux groupes est apparue : 62 % des sujets traités par Fabrazyme n'avaient plus de dépôts rénaux de GL-3, contre 7 % dans le groupe placebo. Les biopsies cardiaques et cutanées montraient aussi une régression significative de la surcharge. En revanche, l'effet sur la douleur de l'enzyme recombinante n'a pas été retenu.
Perfusion lente
L'enzyme est à administrer en perfusion lente sous couvert d'antihistaminiques, d'AINS ou de corticoïdes en cas de manifestations d'hypersensibilité.
La maladie de Fabry, de transmission récessive liée au chromosome X, touche principalement les hommes hémizygotes, mais les femmes hétérozygotes conductrices peuvent aussi être symptomatiques, allant jusqu'à faire des formes graves de la maladie. Une centaine de familles sont répertoriées en France, mais il est probable que ce chiffre est sous-estimé en raison des difficultés diagnostiques. « Nous disposons d'un test sanguin de dépistage biochimique fiable, mais les pédiatres n'ont été sensibilisés à cette maladie que depuis deux ans, quand des espoirs de traitement sont apparus. L'âge moyen au diagnostic est encore de 29 ans, alors que les patients reconnaissent avoir eu des douleurs dès la petite enfance », explique Nathalie Guffon, spécialiste des maladies métaboliques.
Crises douloureuses des extrémités dans l'enfance
La maladie débute en effet dans l'enfance par des crises douloureuses des extrémités, pouvant être déclenchées par la chaleur, l'exercice physique ou le stress, en raison d'un défaut de sudation par atteinte des glandes sudoripares. Ces crises de quelques heures à quelques jours sont souvent étiquetées « hystériformes » chez l'enfant, et le diagnostic n'est pas évoqué. Elles diminuent généralement d'intensité à l'âge adulte. A l'adolescence, des télangiectasies apparaissent sur les organes génitaux externes (taches en caleçon) et les régions péri-ombilicales. La surcharge en GL-3 conduit ensuite à une atteinte rénale, cardiaque, oculaire, ORL, à une artérite des membre inférieurs, à une insuffisance veineuse sévère, à des AVC, etc. L'insuffisance rénale terminale, qui survient à l'âge de 40-50 ans, est la principale cause de décès de la maladie de Fabry.
L'ATU de Fabrazyme est limitée aux enfants de plus de 12 ans et aux adultes qui présentent des douleurs résistantes aux traitements habituels et/ou des atteintes viscérales.
A noter que la société de biotechnologie américaine Genzyme a déjà mis à disposition des personnes atteintes de la maladie de Gaucher une glucocérébrosidase recombinante, Cerezyme (ATU en 1996, AMM en 1997).
Conférence de presse. D'après les communications des Drs Nathalie Guffon, pédiatre (hôpital Debrousse, Lyon) et Dominique Germain (HEGP, Paris).
Association VML (Vaincre les maladies lysosomales) : www.provnet.fr/vml/
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