Alzheimer : un nouveau peptide, η-amyloïde, inconnu jusqu’à présent, pourtant présent chez les malades

Une équipe de chercheurs franco-allemands a identifié un nouveau peptide, le peptide η-amyloïde, possiblement impliqué dans la maladie d’Alzheimer. Lui aussi présent dans les coupes de tissus de patients, ce peptide a pourtant échappé aux équipes de recherches étudiant la maladie d’Alzheimer depuis maintenant trente ans.

Tout comme le peptide ß-amyloïde, le η-amyloïde est dérivé de la protéine précurseur APP – la protéine mère des peptides amyloïdes. Dans la revue « Nature », les chercheurs décrivent avoir mis en évidence son existence dans des échantillons de cerveaux sains et de cerveaux malades, chez des modèles de souris transgéniques et dans des cellules humaines en culture. L’équipe a également montré que le peptide η-amyloïde tend s’accumuler autour des plaques ß-amyloïdes dans le tissu des malades.

Une processus cellulaire de mémorisation perturbé

Côté fonctionnel, la présence du peptide η-amyloïde modifie la fonction synaptique des neurones. « On a travaillé sur des tranches de cerveau d’hippocampe de souris, une structure hautement impliquée dans les processus de mémoire, et on a montré que sa présence entraînait des problèmes au niveau de la potentialisation à long terme (LTP), un processus cellulaire impliqué dans la mémorisation. La LTP était d’ailleurs perturbée au même degré que par le peptide ß-amyloïde », explique un des auteurs seniors de l’étude, le Dr Hélène Marie, de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, à Nice.

Des neurones moins excitables

En étudiant l’excitabilité des neurones de l’hippocampe in vivo, les chercheurs ont cependant remarqué que, contrairement au peptide ß-amyloïde, qui rend les neurones hyperactifs, η-amyloïde les rend plus silencieux.

« Malgré ces observations au niveau de la fonction neuronale, son rôle dans la maladie d’Alzheimer reste pour l’instant hypothétique, rappelle le Dr Marie. Il faut vraiment essayer de comprendre son mécanisme d’action et à quel point il peut se révéler néfaste, dans des études comportementales par exemple. »

Conséquences pour certains essais cliniques

Cette découverte a cependant des répercussions sur certains essais thérapeutiques en cours, qui tentent d’inhiber l’accumulation de plaques amyloïdes par l’intermédiaire d’enzymes, telles que la ß-sécrétase. Par exemple, le verubecestat (MK-8931), actuellement évalué en phase III. Les chercheurs ont en effet montré que si l’inhibition de la ß-sécrétase permet de réduire la production de plaques ß-amyloïdes, elle s’accompagne d’une augmentation « massive » de peptides η-amyloïdes.

« Jusqu’à récemment, on ne soupçonnait pas l’existence de cet autre peptide, donc on ne s’était pas trop posé la question de savoir si l’inhibition de la ß-sécrétase pourrait rendre néfaste d’autres peptides issus de l’APP. Il faut donc faire attention à de potentiels effets secondaires, parce que c’est beaucoup plus complexe qu’initialement envisagé », explique le Dr Marie.