Le numéro du 20 octobre 2016 du New England Journal of Medicine (1) publie les résultats d’un essai de phase 3 avec le romosozumab, un anticorps monoclonal qui se lie à la sclérostine.
Le mécanisme cellulaire d’action anabolique est différent du tériparatide et assez subtil puisqu’il comporte aussi une diminution – au moins transitoire – de la résorption. La sclérostine, produite essentiellement par les ostéocytes, est un inhibiteur naturel puissant de la prolifération et de l’activité des ostéoblastes par son action antagoniste sur la voie Wnt-LRP5. L’anticorps neutralise cette action et libère donc le potentiel anabolique des ostéoblastes mais augmente aussi leur sécrétion d’ostéoprotégérine, d’où la diminution de la résorption osseuse.
Cet essai clinique, promu et financé par les deux compagnies pharmaceutiques impliquées dans le développement du romosozumab a inclus 7 180 femmes ménopausées ayant une ostéoporose avec un T-score de DMO entre -2,5 et -3,5 à la hanche. Les patientes ont reçu des injections sous-cutanées mensuelles de romosozumab (210 mg) ou d’un placebo pendant 12 mois. Dans une seconde phase de l’essai, les patientes de chaque groupe ont reçu du dénosumab (60 mg tous les 6 mois) pendant 12 mois.
À 12 mois, la diminution des fractures vertébrales incidentes était de 73 % dans le groupe romosozumab (0,5 vs. 1,8 % dans le groupe placebo). On observe aussi une diminution de 36 % des fractures cliniques (1,6 vs. 2,5 %) mais pas d’effet significatif sur les fractures non vertébrales (1,6 vs. 2,1 %, p = 0,10).
À 24 mois, c’est-à-dire après un an de traitement par dénosumab pour toutes les patientes, un avantage persiste pour les fractures vertébrales incidentes mais pas pour les autres fractures évaluées.
Les événements indésirables sont équivalents dans les deux groupes, y compris hyperostose, événements cardiovasculaires, arthrose et cancer. Mais une fracture fémorale atypique et deux cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été observés dans le groupe romosozumab.
Cette étude est intéressante et importante à plusieurs titres.
Elle confirme l’efficacité d’un traitement de courte durée par le romosozumab sur les fractures vertébrales et le maintien de cet effet après un relais par dénosumab. Mais les résultats inquiètent aussi quelque peu dans la perspective d’une évaluation par les agences de régulation des médicaments car il n’y a pas d’effet probant sur les fractures non vertébrales, pas d’effet évalué sur les fractures de hanche et quelques événements indésirables osseux sensibles.
Des évaluations complémentaires vont certainement être requises pour envisager une commercialisation de cet agent anabolique pourtant prometteur par son mécanisme d’action original et les données précliniques.
(1) Cosman F et al. Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2016 Oct 20;375(16):1532-43. Epub 2016 Sep 18.
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