Un anti-IL17 intéressant dans le psoriasis, la PR et l’uvéite

L’IL17A EST UNE CYTOKINE pléiotropique (agissant sur plusieurs cibles) produite, pour l’essentiel, par les cellules TH17 dérivées des CD4 T helper. Sa puissante activité pro-inflammatoire, démontrée récemment dans des modèles animaux, suggère que les cellules TH17 pourraient intervenir de manière décisive dans la physiopathologie des maladies auto-immunes, incitant à revoir le paradigme TH1 dominant. Bien que l’étiologie du psoriasis, de la PR et de l’uvéite chronique non-infectieuse reste à préciser, il existe de plus en plus d’arguments suggérant le rôle clef des cellules TH17. Ces considérations ont conduit l’équipe de Wolfgang Hueber à tester la faisabilité du traitement de ces affections par l’anticorps AIN457, une immunoglobuline G1κ humaine qui bloque la synthèse de l’IL17A.

L’AIN457 a été administré, dans trois essais cliniques (dont deux contrôlés), à un total de 104 patients (44 sous placebo), en une ou deux injections intra-veineuses. Dans l’essai chez les patients atteints de psoriasis chronique en plaques, traités par une dose de 3 mg/kg d’AIN457 (n = 18) ou par un placebo (n = 18), la sévérité des symptômes (score PASI moyen) a été significativement réduite de 58 % dans le groupe traité par AIN457 (vs 4 % dans le groupe placebo, p = 0,0001) et l’amélioration du PASI s’est maintenue à douze semaines de traitement (63 % vs 9 %, p = 0,0005). À ces résultats cliniques était associée une réduction des lésions histologiques d’acanthose et d’hyperplasie épidermique. La PCR temps réel montre l’infléchissement marqué de l’expression de l’IL17A et de l’IL22, tandis que les colorations immunologiques des lésions cutanées objectivent une réduction significative des aires contenant des cellules IL-17A et CD3-positives.

Elévation du score ACR20 dans la PR.

Dans l’étude, également contrôlée, faite chez les patients ayant une PR (n = 52), le traitement par deux doses de 10 mg/kg d’AIN457 s’est traduit par une élévation du score ACR20 (American College of Rheumatology 20 % response) par rapport au groupe placebo (46 % vs 27 %, p = 0,12). La réponse au traitement était rapide et elle s’est maintenue jusqu’à 13 semaines après la deuxième injection d’anticorps (54% vs 31%).

Dans l’essai ouvert fait chez les patients atteints d’uvéite (n = 16), l’inflammation oculaire a été réduite d’un degré chez 13 malades au bout de huit semaines, mais un des patients, dont l’uvéite s’est aggravée, a dû quitter l’essai. L’action du traitement a été rapide, avec une normalisation ou une quasi normalisation des scores d’évaluation de l’uvéite antérieure (5 patients) et de l’uvéite postérieure (11 malades) chez 50 % des patients, deux semaines seulement après l’injection de l’anticorps (10 mg/kg). Elle s’est aussi traduite par une amélioration de l’acuité visuelle (3 patients), une réduction ou une disparition des corps flottants (4 patients) et l’arrêt de la corticothérapie sans aggravation de l’uvéite (4 patients).

La tolérance a également été évaluée. Dans l’essai « psoriasis », un effet secondaire grave a été relevé (aggravation d’une pathologie cardiaque congestive pré-existante), ainsi qu’un prurit grave, mais aucun patient n’a dû sortir de l’étude. Dans l’essai « PR », un incident sérieux a été observé dans le groupe AIN457 et deux dans le groupe placebo. Des infections, toutes bénignes, ont été observées chez 18 patients (9 dans chaque groupe). Enfin dans l’étude « uvéite », 10 des 16 participants ont eu des effets indésirables mineurs.

Ces résultats thérapeutiques, pour préliminaires qu’ils soient, sont encourageants, mais ils apportent aussi des arguments convaincants à l’hypothèse du rôle de l’interleukine 17A dans la pathogénie de ces trois maladies à participation immunitaire. La tolérance de l’administration de l’anticorps AIN457 reste toutefois à évaluer sur des périodes prolongées et dans des cohortes élargies.

W Hueber, F Di Padova et coll. Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Science Translational Medicine (2010) Publié en ligne