De notre correspondant
LE REMANIEMENT permanent de la masse osseuse, produit d’un équilibre entre l’action des ostéoclastes, responsables de la résorption osseuse, et celle des ostéoblastes, à l’origine de la formation de nouveau tissu osseux, est régulé par de multiples facteurs. La découverte récente de l’implication, dans l’ostéoporose, des endocannabinoïdes (des médiateurs lipidiques qui comprennent des amides d’acides gras à chaîne longue tel que l’anandamide) a conduit l’équipe de Raphael Mechoulam (Université Hébraïque de Jérusalem) à s’intéresser à l’un de ces amides, la N-oléoyl-L-sérine (OS), dont on a retrouvé des proportions significatives dans l’os trabéculaire.
Les chercheurs mettent d’abord en évidence la présence, dans du tissu osseux normal de souris, de l’amide OS au niveau de lignées ostéoblastiques MC3T3 E1 et d’ostéoblastes de la voûte crânienne de souriceau nouveau-né, suggérant que l’OS est produite localement. Cette molécule induit, en outre, une activation dose-dépendante de la synthèse d’ADN au niveau de lignées ostéoblastiques MC3T3. Comme cette activation est inhibée par la toxine pertussis (PTX), les auteurs en déduisent que l’OS, à l’instar des endocannabinoïdes, se lie à la protéine G inhibitrice (Gi). Mais comme, par ailleurs, aucune des formes synthétiques de l’OS ne se lient aux récepteurs cannabinoïdes CB1 ou CB2, le récepteur putatif de l’amide OS est vraisemblablement un GPCR (récepteur lié à la protéine Gi) non-cannabinoïde. Enfin, les kinases Erk 1/2 (des enzymes qui ajoutent des groupements phosphates à d’autres protéines afin de les activer) apparaissent comme un médiateur essentiel de l’activité de la OS.
Nombre et la durée de vie des ostéoclastes.
L’équipe de R. Mechoulam montre, par ailleurs, que l’OS réduit le nombre et la durée de vie des ostéoclastes par un processus pro-apoptotique, et que cette action passe par une inhibition de la phosphorylation Erk 1/2, d’une part, et celle de l’expression des récepteurs RANKL (receptor activator of nuclear-κB ligand), d’autre part.
Les auteurs ont alors étudié l’effet de l’OS chez des souris à squelette intact. Ils observent que l’administration de 5 mg/kg/j d’OS pendant six semaines induit un accroissement de 27% du rapport BV/TV (Bone Volume/Tissue Volume), un critère d’évaluation de la masse osseuse trabéculaire, et que cet effet est le résultat, principalement, d’une réduction de la résorption osseuse.
Augmentation de l’anabolisme osseux.
Chez des souris OVX ayant subi une ablation des ovaires (un modèle murin de l’ostéoporose), la mesure du BV/TV fémoral et vertébral montre, après six semaines de traitement des animaux par 5 mg/kg/j d’OS, un sauvetage de plus de 50% de la perte osseuse, par comparaison avec les souris traitées par placebo. Cette action, qui n’est grevée d’aucun effet secondaire, s’exprime par un accroissement de l’épaisseur trabéculaire au niveau fémoral et au niveau vertébral (seulement significatif au niveau fémoral). Ces observations suggèrent que l’OS exerce son action par une augmentation de l’anabolisme osseux (dont témoignent un accroissement du taux d’apposition minérale et une augmentation des concentrations d’ostéocalcine, qui est un marqueur sérique de la formation osseuse), en plus de son activité anti-ostéoclastique.
Les chercheurs expliquent l’augmentation de l’activité ostéoblastique par l’administration exogène de l’OS, qui est observée uniquement chez les souris OVX et non chez les animaux à squelette intact, par l’existence probable d’une réduction des concentrations en OS squelettique endogène chez les souris rendues ostéoporotiques.
Ces découvertes très intéressantes suggèrent que la N-oléoyl-L-sérine, un régulateur lipidique du remodelage osseux qui n’avait pas, jusqu’ici, attiré l’attention, pourrait ouvrir une voix nouvelle dans l’arsenal des traitements de l’ostéoporose si l’on réussit à confirmer sa double action anti-ostéoclastique et d’augmentation de la masse osseuse. Les traitements classiques de l’ostéoporose agissent en effet, pour l’essentiel, par l’un ou l’autre de ces mécanismes.
R Smoum, R Mechoulam et coll. Proc Natl Acad Sci USA (2010) Publié en ligne.
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