Myopathie de Duchenne : la piste d’une protéine réparatrice

DE NOTRE CORRESPONDANTE

LA DYSTROPHIE musculaire (ou myopathie) de Duchenne (DMD), maladie génétique affectant près d’un enfant de sexe masculin sur 3 500, se traduit par une dégénérescence musculaire progressive aboutissant au décès dans la seconde ou la troisième décennie. Elle résulte d’un déficit en dystrophine, une protéine qui est localisée sous la membrane cellulaire pour aider les fibres musculaires a se réparer.

Il n’existe actuellement aucun remède pour la DMD. Si certaines approches sont prometteuses (thérapie génique de remplacement de la dystrophine, traitement par myoblastes, utilisation de cellules souches), ces traitements exigent encore des années voire des décennies de recherche avant de pouvoir être appliqués chez l’homme. Il existe donc un grand besoin de traitements intermédiaires pour réduire la pathologie associée à la DMD et à d’autres myopathies.

Une étude émanant de Weisleder et coll. soulève l’espoir d’un tel traitement en montrant que l’administration exogène d’une protéine de réparation membranaire, appelée Mitsugumine 53 (MG53), peut prévenir les lésions musculaires dans des cellules en culture et chez la souris.

L’équipe avait montré il y a trois ans que la Mitsugumine MG53 (ou TRIM72), trouvée principalement dans le muscle strié (squelettique et cardiaque), joue un rôle central dans la réparation membranaire du muscle strié. Ainsi, les souris qui sont déficientes en MG53 développent une faiblesse musculaire progressive et présentent une réparation musculaire défectueuse après exercice ou lésion. Plus récemment, les chercheurs ont constaté que lors d’une lésion de la membrane des fibres musculaires (sarcolemme), des changements de l’environnement local déclenchent le transport rapide de la MG53 aux sites de lésion membranaire.

Des résultats intéressants chez la souris.

Dans leur nouvelle étude, Weisleder et coll. ont exploré le potentiel thérapeutique de la protéine MG53 pour réparer les membranes endommagées.

Ils ont tout d’abord constaté que le traitement in vitro par une protéine recombinante MG53 humaine (rhMG53), produite dans E. coli, confère une protection dose-dépendante contre les lésions induites de façon mécanique, chimique ou par laser UV, sur des cellules musculaires et non musculaires.

En effet, en plus de l’action intracellulaire de MG53, la lésion de la membrane cellulaire expose un signal qui peut être détecté par la MG53, ce qui permet à la MG53 recombinante de se localiser au site de lésion et de réparer la lésion membranaire.

Les chercheurs ont ensuite traité in vivo des souris mdx déficientes en dystrophine, un modèle animal de DMD ; des injections intramusculaires ou intraveineuses de rhMG53 ralentissent le développement de la maladie et réduisent la pathologie musculaire chez ces souris, en comparaison à des injections de solution saline, ceci même en présence d’une toxine endommageant la membrane.

Ce processus de réparation agit également dans les fibres musculaires isolées à partir des souris mdx déficientes en l’une des deux protéines naturelles de réparation - MG53 ou dysferline - ce qui suggère que l’administration exogène de rhMG53 agit par un nouveau mécanisme, autre que la machinerie intracellulaire, pour réparer la membrane cellulaire endommagée.

Enfin, les chercheurs ont constaté que les taux sériques de MG53 sont élevés chez les souris mdx au repos, comparées aux souris normales, et davantage encore après l’exercice. Ce qui suggère que les taux sériques de MG53 pourraient procurer un nouveau biomarqueur sérique pour détecter et surveiller la progression de la maladie musculaire chez les patients DMD.

Infarctus, AVC, troubles pulmonaires.

« Nous espérons que la rhMG53 pourra offrir un traitement pour la DMD et d’autres myopathies. Toutefois, des études précliniques supplémentaires sont nécessaires », confie au « Quotidien » le Dr Noah Weisleder (Robert Wood Johnson Medical School et TRIM-edicine Inc., New Jersey) qui estime pouvoir débuter des essais cliniques chez les patients dans deux ans.

« Nous voulons aussi examiner l’efficacité de la rhMG53 pour le traitement d’autres maladies dans lesquelles la lésion membranaire contribue à la pathologie, notamment des maladies fréquentes comme l’infarctus du myocarde, l’AVC ischémique et des troubles pulmonaires. Enfin, nous chercherons à mieux comprendre comme la protéine rhMG53 agit pour stimuler la reparation membranaire. »