Maladie de Paget : prévenir les lésions osseuses en traitant les patients à haut risque génétique ?

La maladie de Paget est responsable de lésions osseuses focales (constructives et destructives) à l’origine de douleur, de déformations osseuses et de complications locales avec risque de fracture osseuse, d’arthropathies, de compression nerveuse (atteinte des nerfs crâniens dans les localisations des os du crâne) et vasculaire et plus rarement d’ostéosarcome. Les bisphosphonates sont un traitement très efficace sur les douleurs et ralentissent l’atteinte osseuse.

Des variants génétiques associés à des formes plus sévères

Des variants du gène SQSTM1 sont associés à des formes plus sévères de la maladie de Paget avec un développement plus précoce des lésions osseuses. Ils sont identifiés dans 40-50% des formes familiales et dans 15-20% des formes sporadiques. Le gène SQSTM1 code pour la protéine séquestosome 1, protéine qui lie l’ubiquitine et qui régule l’activation du facteur de transcription NF-KB. C’est une protéine adaptatrice, aux nombreuses fonctions, et qui interagit avec la voie du TNF-α pour réguler NF-κB.

L’acide zolédronique testée en préventif

Une étude Les objectifs de cette étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, étaient a cherché à évaluer l’effet d’un traitement par perfusion d’acide zolédronique (ZA) sur l’apparition des lésions osseuses de Paget chez des patients porteurs de variants pathogènes du gène SQSTM1 avec antécédents familiaux de maladie de Paget. (j’ai un tout petit peu reformulé le début de la phrase pour « introduire » l’étude dont on ne parle pas jusque là. Est-ce que cela vous convient ?). Les membres de famille de premier degré d’un patient atteint de maladie de Paget et porteur de variants de SQSTM1 ont eu un dépistage génétique de ces variants. Ceux qui étaient porteurs pouvaient participer à l’étude. 220 patients ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion de ZA 5 mg soit une perfusion de placebo. Le critère principal de l’étude était la proportion de patients qui développait des nouvelles lésions osseuses pagétiques sur 5 ans de suivi. Les objectifs secondaires étaient le nombre de nouvelle lésion osseuse, la progression des lésions existantes et les modifications des paramètres biologiques. Les caractéristiques cliniques étaient identiques à l’inclusion : 111 patients dans chaque bras, âge moyen de 50 ans, 55% de femmes.

Des lésions osseuses pagétiques étaient présentes chez 9 patients du groupe ZA (4 atteintes mono-ostotiques et 5 atteintes poly-ostotiques, nombre total de lésions osseuses = 15) et 12 du groupe placebo (5 mono-ostotiques et 7 poly-ostotiques, nombre total de lésions osseuses = 29). Après 5 ans de suivi, aucun patient du groupe ZA n’avait développé de nouvelle lésion osseuse vs 2 patients dans le groupe placebo. Mais la différence n’était pas statistiquement significative (p=0.25). Il y avait des différences significatives pour les objectifs secondaires : diminution des lésions osseuses initiales (1 seul patient du groupe ZA avait des lésions osseuses à la fin de l’étude vs 11 patients du groupe placebo, 8 patients du groupe placebo ont aggravé leurs lésions osseuses ; amélioration des paramètres biologiques dans le groupe ZA par rapport au groupe placebo avec diminution des phosphatases alcalines osseuses, diminution des taux sériques de CTx et augmentation des taux de PINP) ; amélioration de la qualité de vie. Le traitement était bien toléré, il n’y avait pas eu d’effet secondaire grave.

Médecine personnalisée

Cette étude est négative. L’objectif principal n’a pas été atteint car le nombre de patients porteurs de variants pathogènes ayant développé des lésions osseuses pagétiques après 5 ans de suivi était très faible (seulement 2 dans le groupe placebo) par rapport à l’estimation initiale (15% des patients) pour calculer le nombre de patients à inclure. Cette hypothèse était basée sur des études antérieures qui montraient que 80% des patients porteurs de variants pathogènes de SQSTM1 développaient des lésions osseuses dans la 7^ème décade. Les patients inclus dans cette étude étaient probablement encore « trop jeunes » pour développer la maladie. Une extension de la durée de suivi pourrait apporter des informations importantes.

Les résultats de cette étude sont très encourageants pour une médecine personnalisée associant dépistage génétique et proposition d’un traitement préventif dont les modalités restent à préciser.

* Jonathan Phillips et al. Randomised trial of genetic testing and targeted intervention to prevent the development and progression of Paget's disease of bone. Ann Rheum Dis. 2024 Mar 12;83(4):529-536. doi: 10.1136/ard-2023-224990.