Beaucoup de nouvelles informations, concernant quelques maladies osseuses génétiques rares, ont été divulguées.
Le burosumab dans le rachitisme et les ostéomalacies
Le burosumab (anticorps anti-FGF23) continue son développement dans le rachitisme et l’ostéomalacie hypophosphatémique lié au chromosome X (X-linked hypophosphatemic rickets ou XLH). Le recul du traitement augmente (quatre ans pour l’étude chez les adultes [1], trois ans pour les enfants [2]) et les résultats favorables se confirment : normalisation de la phosphatémie et des phosphatases alcalines, diminution des douleurs osseuses et amélioration fonctionnelle chez les adultes, amélioration progressive des scores clinique et radiographique de rachitisme chez les enfants. La tolérance est bonne, même avec ce recul prolongé.
De façon intéressante et nouvelle, le burosumab a aussi été évalué dans les ostéomalacies tumorales liées à une sécrétion ectopique paranéoplasique de FGF23. Le tableau douloureux de ces patients est souvent spectaculaire et le retard au diagnostic considérable. Il n’est pas toujours possible d’identifier la tumeur mésenchymateuse responsable, même par les techniques les plus fines d’imagerie (le DOTATOC TEP-scanner est maintenant la référence). Dans ces situations difficiles, il est intéressant de constater qu’un essai de phase 2 rapporte des résultats favorables : augmentation de la phosphatémie, amélioration des signes histologiques d’ostéomalacie, amélioration de la mobilité sur le score SF-36 (3).
De nouvelles approches dans la fibrodysplasie ossifiante progressive
La fibrodysplasie ossifiante progressive est une maladie génétique ultra-rare (environ 900 cas dans le monde…), caractérisée par des poussées douloureuses suivies du développement d’ossifications hétérotopiques (OH) épisodiques mais cumulatives dans les tissus mous (tissus sous-cutanés, muscles), qui a pour conséquences une immobilité progressive et une mortalité précoce. La mutation du gène ACVR2 est le plus souvent responsable : elle transforme l’activine A en ligand activateur du récepteur muté, d’où l’idée de développer un anticorps anti-activine A, le garetosmab. Le garetosmab a été évalué dans un essai de phase 2 chez 44 adultes de 18 à 60 ans traités pendant six mois dans un volet double-aveugle contre placebo puis six mois en ouvert avec le traitement actif (4). Le garetosmab a diminué de 24,6 % l'activité totale des lésions, évaluée par TEP. Le volume total des OH (nouvelles et préexistantes, évaluées par scanner corps entier faible dose) a diminué de 24,9 %. Le volume total des nouvelles lésions OH a été réduit de près de 90 %. Ce traitement a été associé à une incidence accrue d'épistaxis, de céphalées, d'acné, de madarose et d'infections cutanées.
Un autre essai clinique dans cette maladie évalue une autre approche thérapeutique, visant la réduction des ossifications en inhibant les stades précoces et tardifs de la chondrogenèse. Le palovarotène, un agoniste sélectif du récepteur γ de l'acide rétinoïque, réduit les OH dans les modèles animaux et les essais de phase 2. Dans cet essai, les critères de futilité ont été atteints lors de la seconde analyse intermédiaire, laissant penser que l’essai n’avait pas atteint ses objectifs. Cependant, les analyses bayésiennes des données non transformées auraient dépassé la limite préspécifiée pour une efficacité précoce, ce qui a permis de poursuivre l’essai et les analyses d’efficacité. La troisième analyse intermédiaire préplanifiée d’un essai de phase 3 de quatre ans a été rapportée chez 97 patients (5). Les analyses bayésiennes post hoc des données non transformées ont continué d'être statistiquement significatives, avec une réduction de 62 % du taux annualisé moyen de nouveau volume d’OH chez les patients traités par palovarotène comparés à une cohorte de patients non traités. Parmi les effets indésirables, une fermeture prématurée des physes ou un trouble épiphysaire a été constaté chez 19 des 70 patients en croissance au début du traitement.
Et dans l’achondroplasie ?
Les progrès thérapeutiques concernent aussi l’achondroplasie, cause la plus fréquente de « nanisme congénital ». La cause moléculaire est connue : mutation du récepteur FGFR3 dont il résulte une stimulation de la prolifération et de la différenciation des chondrocytes, d’où les anomalies de la croissance squelettique. Le vosoritide est un analogue du peptide C-natriurétique qui réduit les effets de la suractivation du FGFR3. Évalué chez des enfants achondroplases âgés de 5 à 18 ans, il améliore la vitesse de croissance (+1,57 cm/an) et le Z-score de taille mais ne modifie pas de rapport morphologique entre le haut et le bas du squelette, qui reste augmenté (6).
Un groupe de travail sur ces maladies rares et une session orale de recherche translationnelle (7) apportent aussi de nouvelles pistes pour des cibles thérapeutiques du futur. Un menu très riche pour cette thématique souvent délaissée dans nos grands congrès !
Service de Rhumatologie, hôpital Lariboisière
(1) Brandi et al, Abstr #1044
(2) Imel et al, Abstr #1045
(3) Jan de Beur et al, Abstr #1043
(4) Eekhoff et al, Abstr #1047
(5) Pignolo et al, Abstr #1046
(6) Polgreen et al, Abstr #104
(7) Abst #1109-1114
CCAM technique : des trous dans la raquette des revalorisations
Dr Patrick Gasser (Avenir Spé) : « Mon but n’est pas de m’opposer à mes collègues médecins généralistes »
Congrès de la SNFMI 2024 : la médecine interne à la loupe
La nouvelle convention médicale publiée au Journal officiel, le G à 30 euros le 22 décembre 2024