Décrit pour la première fois à la fin de l’année 2020 (1), le syndrome VEXAS (Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) est une maladie auto-inflammatoire causée par une mutation somatique du gène Ubiquitin like modifier activating enzyme 1 (UBA1).
Les patients, le plus souvent des hommes de plus de 50 ans, présentent des symptômes inflammatoires, rhumatologiques et hématologiques (anémie, thrombopénie). La macrocytose, retrouvée chez tous les patients, peut être associée à la présence de précurseurs granulocytaires immatures circulants, de neutrophiles et de monocytes vacuolés, ainsi que de neutrophiles hypogranulaires ou hyposegmentaires. C’est au niveau du frottis médullaire qu’est mis en évidence l’aspect le plus caractéristique de la maladie, la vacuolisation des progéniteurs myéloïdes, toutefois non pathognomonique.
Il s’agit d’une pathologie sévère, progressive et relativement résistante aux traitements jusqu’alors mis en place. Le taux de mortalité est élevé, de 25 % à 35 % à cinq ans.
Un diagnostic génétique
Ce syndrome est généralement suspecté face à une maladie inflammatoire généralisée (ne répondant pas au traitement habituel) ou à une myélodysplasie associée à des signes inflammatoires systémiques. Son diagnostic est génétique. Il se fonde sur l’identification de variants pathogènes du gène UBA1 par séquençage moléculaire, réalisé à partir de prélèvements sanguin ou médullaire. « Il ne s’agit pas d’une technique de routine, souligne le Dr Nicolas Gendron, hématologue à l’hôpital européen Georges Pompidou (HEGP, Paris). Elle n’est pour l’instant accessible que dans quelques centres hospitaliers ».
Outre un risque accru de développer des pathologies hématologiques clonales, les patients présentent également fréquemment des complications thrombotiques, rapportées dans environ 40 % des cas, majoritairement à type d’événements thromboemboliques veineux, plus rarement artériels.
Pas de recherche systématique de la mutation
Ainsi, la pertinence d’une recherche systématique de la mutation de l’exon 3 du gène UBA1 a été évaluée, dans une population d’hommes âgés de plus de 50 ans et présentant un premier événement TEV. Cette étude a été menée à l’HEGP sur une cohorte de 97 patients consécutifs, pour lesquels un prélèvement ADN était disponible (2). La moitié d’entre eux n’avaient pas de facteurs de risque reconnu d’événement TEV. Il n'a été détecté aucune mutation de l'UBA1. « Ces résultats ne plaident donc pas en faveur de la recherche de mutations de l'exon 3 d'UBA1 chez tous les hommes de plus de 50 ans ayant un premier événement TEV, sans tenir compte des autres symptômes cliniques liés au VEXAS », note le Dr Gendron. Par ailleurs, après un premier épisode de thrombose veineuse chez un patient de plus de 50 ans, il n'est actuellement pas recommandé de réaliser une recherche de thrombophilie.
Le diagnostic de syndrome de VEXAS doit toutefois être envisagé chez les hommes de plus de 50 ans présentant un événement TEV sans facteur de risque établi, en présence de signes d’appel cliniques : inflammation systémique touchant la peau, les poumons, les vaisseaux sanguins et le cartilage, et atteinte hématologique (anémie macrocytaire ou thrombopénie).
D'autres études à grande échelle devraient étudier la fréquence des mutations UBA1 dans ce contexte.
D’après un entretien avec le Dr Nicolas Gendron, service d’hématologie, HEGP (Paris)
(1) Beck DB et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Auto-inflammatory Disease. N Engl J Med. 2020;383(27):2628-2638
(2) Gendron L et al. Systematic search for the UBA1 mutation in men after a first episode of venous thromboembolism: a monocentric study. Journal of thrombosis and haemostasis, 24 août 2022. https://doi.org/10.1111/jth.15858
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