« NOUS PENSONS que notre stratégie offre la possibilité thérapeutique d’accélérer et d’améliorer la cicatrisation tissulaire dans divers contextes », commente le Pr Jill Helms qui a codirigé le travail, avec le Dr Roel Nusse, à la Standford School of Medicine. « Il existe de nombreuses études sur le rôle joué par le signal Wnt dans la croissance tissulaire, mais jusqu’ici nous n’avions pas pu examiner directement si les protéines Wnt pouvaient aider la régénération chez les mammifères ».
Stimuler la formation osseuse.
La voie de signalisation des protéines Wnt (prononcer « winnt ») est connue pour jouer un rôle central dans le développement et le renouvellement osseux. Dans la plupart des cas, ces protéines favorisent la croissance osseuse, ce qui a conduit à se demander si elles pourraient être utilisées pour stimuler la formation osseuse après une fracture ou une maladie osseuse.
Il était important de mieux comprendre comment le signal Wnt fonctionne durant la réparation osseuse. Il fallait résoudre aussi une difficulté : les protéines Wnt sont hautement hydrophobes et insolubles, et tendent à s’agréger au lieu de migrer vers la lésion.
Afin d’éclaircir le mécanisme d’action du signal Wnt durant la réparation osseuse, Minear, Nusse et Helms ont étudié une souris mutante portant 2 copies inactivées du gène Axin2, qui atténue normalement le signal Wnt.
Chez les souris normales, une lésion osseuse déclenche une augmentation rapide du signal Wnt au site de lésion, qui est requis pour la cicatrisation osseuse. Les chercheurs ont constaté que chez les souris mutantes le signal Wnt amplifié et prolongé (mais transitoire) accélère la cicatrisation après une lésion osseuse, par rapport à des souris normales. Ceci résulte d’une prolifération plus forte des cellules souches et de leur différenciation plus précoce en ostéoblastes. Ainsi, amplifier transitoirement le signal Wnt endogène après une lésion osseuse permet d’accélérer la réparation. Cette amplification avait été obtenue par approche génétique, il restait à l’obtenir pharmacologiquement.
Encapsulation dans des vésicules liposomales.
Pour délivrer ces protéines hydrophobes sur le site lésionnel, les chercheurs ont développé une méthode d’encapsulation dans des vésicules liposomales. Une injection locale de protéines Wnt3a liposomales a accéléré la régénération osseuse. Trois jours après le traitement, les sites de lésion traités contiennent 3,5 fois plus d’os nouveau, que les sites non traités. La thérapeutique stimule in situ la prolifération des cellules souches et accélère leur différenciation en ostéoblastes, de manière temporaire.
Selon les chercheurs, les protéines Wnt pourraient avoir un avantage sur les protéines morphogéniques osseuses (BMP) qui ont été utilisées pour réparer certaines fractures osseuses. Le traitement par les BMP induit la formation de cartilage et répare donc l’os par ossification endochondrale, avec comme inconvénient des ossifications ectopiques. À l’inverse, le traitement par Wnt liposomal favorise la réparation via une ossification intramembraneuse, aucune formation osseuse ectopique n’est observée.
Enfin, puisque les protéines Wnt peuvent réparer une variété de tissus, l’approche pourrait avoir, au-delà des fractures osseuses et de l’ostéoporose, des applications en médecine régénératrice. Les chercheurs envisagent de les évaluer dans la régénération tissulaire après des blessures cutanées, un infarctus du myocarde ou un AVC.
Science translational Medicine, 28 avril.
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