DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA FIBROSE pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie progressive caractérisée par une réponse dysrégulée à une lésion alvéolaire de cause inconnue, qui évolue vers une insuffisance respiratoire due à un excès de production de matrice extracellulaire. Elle débute en général entre 60 et 70 ans, et se manifeste par un essoufflement progressif et une toux sèche. Elle est associée à une morbi-mortalité élevée.
« Il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) », explique au « Quotidien » le Dr Soni Savai Pullamsetti (Max-Planck-Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Allemagne) premier signataire de l’étude publiée dans « Science Translational Medicine ».
Pullamsetti et coll. ont découvert que la diméthylarginine diméthylaminohydrolase (DDAH), une enzyme cruciale qui dégrade l’ADMA - un inhibiteur endogène de la NO synthétase inductible (iNOS) - est hyperactivée dans les poumons fibreux (cellules épitheliales alvéolaires) de patients atteints de FPI et de souris présentant une fibrose pulmonaire induite par la bléomycine (modèle murin de FP).
In vitro, dans les cellules pulmonaires provenant du modèle murin, l’inhibition de la DDAH par le L-291 atténue l’hyperprolifération et réduit la production de collagène.
De plus, le rôle du signal de la DDAH dans la fibrose pulmonaire est confirmé in vivo. Chez les souris exposées à la bléomycine à J0 (modèle de FP), un traitement par L-291 (administré à J1, puis tous les trois jours pendant vingt-et-un jours) prévient la fibrose pulmonaire, réduit le dépôt de collagène (de manière indépendante de l’ADMA), réduit la prolifération épithéliale anormale (de manière dépendante de l’ADMA), et restaure la fonction pulmonaire à un niveau quasi normal.
A l’inverse, l’administration exogène d’ADMA diminue la prolifération mais n’influence pas le dépôt de collagène et n’affecte que partiellement la compliance pulmonaire.
« Notre étude indique que les enzymes DDAH et iNOS (à un moindre degré) jouent un rôle crucial dans le développement de la fibrose pulmonaire, et qu’un contrôle étroit de ces molécules par des petites molécules inhibiteurs pourrait procurer une approche thérapeutique pour le traitement de la FPI », souligne le Dr Pullamsetti.
« Puisqu’un inhibiteur de la DDAH (L-291) s’est montré efficace sans entraîner d’effet secondaire dans des modèles expérimentaux de fibrose pulmonaire, il pourrait remplir les conditions requises dans le futur pour le traitement de cette maladie dévastatrice », poursuit-il.
« Des inhibiteurs sélectifs de l’iNOS pourraient maintenant être évalués dans des essais cliniques, puisque leur sécurité, leur tolérance et leur pharmacocinétique ont été établies. Cela reste à établir pour les inhibiteurs de la DDAH. »
« La prochaine étape sera de créer des knock-out cellulaires spécifiques pour les isoformes de la DDAH (DDAH 1 et 2) afin d’étudier leurs fonctions cellulaires spécifiques. En outre, nous aimerions dépister des inhibiteurs sélectifs des isoformes de la DDAH pouvant remplir les conditions requises pour entrer en essai clinique. »
Science Translational Medicine, Pullamsetti et coll., 15 juin 2011
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