Un inhibiteur du protéasome contre M. tuberculosis

DE NOTRE CORRESPONDANT

LES PROTÉASOMES sont des complexes enzymatiques multiprotéiques dont la fonction principale est de dégrader, par protéolyse, les protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes de manière ciblée. La protéine est ainsi découpée en peptides qui seront ensuite hydrolysés hors du protéasome. Le protéasome de M. tuberculosis aide cette bactérie à survivre, en particulier, au stress nitro-oxydatif. Ce qui en fait une cible thérapeutique séduisante.

La cytotoxicité des inhibiteurs du protéasome a été exploitée en cancérologie mais cette toxicité même représente à l’évidence une limite pour une utilisation plus élargie. Mais l’existence de différences biochimiques et structurelles entre le protéasome de M. tuberculosis et le protéasome des mammifères a conduit des Américains à rechercher des inhibiteurs sélectifs du protéasome. Ils ont ainsi identifié deux inhibiteurs, des composés oxathiazoles-2-un dénommés, pour simplifier, GL5 et HT1171. A la dose de 50 µmol, le GL5 et le HT1171 inhibent environ 90 % de l’activité protéasomique mycobactérienne, alors que le bortezomib, un autre inhibiteur du protéasome, inhibe 52 % de cette activité protéasomique à la même dose.

Une activité sélective.

L’action bactéricide du bortezomib est donc moins importante mais celui-ci a également une toxicité vis-à-vis des cellules épithéliales de singe alors que le GL5 et le HT1171 ne présentent pas de toxicité apparente à l’égard des cellules de mammifères jusqu’à une dose de 75 µmol, soit des concentrations 3 000 fois supérieures aux doses toxiques de bortezomib. Ce qui suggère que ces produits ont une activité anti-protéasomique sélective. Une étude des ratios de partition confirme cette sélectivité en montrant que le GL5 et le HT1171 sont plus de 1 000 fois plus puissants contre les protéasomes de M. tuberculosis que contre les protéasomes humains.

Certains aspects (caractère compétitif, irréversible) de l’inhibition du protéasome par le GL5 et le HT1171 font penser que les composés oxathiazoles-2-un exercent leur action contre le protéasome de M. tuberculosis au niveau du site actif Thr1. Les auteurs ont réussi à préciser ce mécanisme : l’agression des oxathiazoles-2-un s’opère par formation d’une enzyme carbonatée ou carbonothioatée intermédiaire sur le site Thr1 du complexe protéasomique.

Trois facteurs.

Le caractère sélectif des oxathiazoles-2-un semble pouvoir être attribué à trois facteurs : la présence d’un aminoalcool 1,2 au niveau du site actif de la molécule cible ; la capacité de l’inhibiteur à se lier rapidement et à proximité du radical aminoalcool 1,2 ; et une liaison préférentielle entre le carbonyl de l’inhibiteur et le groupe aminé de l’aminoalcool 1,2 (plutôt qu’avec l’eau). Une meilleure compréhension de la séquence de réactions conduisant au profond bouleversement, par les composés oxathiazoles-2-un, de la structure du domaine de liaison au substrat (mis en évidence par une étude en cristallographie) sera indispensable à la conception de la prochaine génération d’inhibiteurs sélectifs du protéasome de M. tuberculosis.

Les principales difficultés soulevées par le traitement de la tuberculose (longueur du traitement, résistance re lative aux antibiotiques) sont liées à la « tolérance phénotypique » conférée par l’état latent de M. tuberculosis. Les oxathiazoles-2-un, grâce à leur action lytique contre la bactérie latente et leur absence apparente de toxicité contre l’hôte en raison du caractère sélectif de l’inhibition du protéasome de M. tuberculosis, ouvrent une voie prometteuse dans le traitement de la tuberculose. Ces agents sont les seuls, avec les thioxothiazolidines, à exercer une action bactéricide sur le germe à l’état latent. On peut envisager l’utilité de leur action en synergie avec les inhibiteurs de la synthèse protéique aux stades de la transcription (comme les rifamycines) ou de la traduction (tels les aminoglycosides et la capréomycine).

(1) G Lin, D Li, LPS de Carvalho, H Deng, H Tao, G Vogt, K Wu, J Schneider, T Chidawanyika, JD Warren, H Li, C Nathan. Inhibitors selective for mycobacterial versus human proteasomes. Nature (2009) Publié en ligne.