Trois grandes cibles pour une dizaine de médicaments

Les hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP) précapillaires du groupe I sont caractérisées par une dysfonction des cellules endothéliales artérielles pulmonaires, avec production anormalement élevée de vasoconstricteurs pulmonaires et anormalement basse de vasodilatateurs pulmonaires aboutissant à une prolifération de la paroi du vaisseau et à son obstruction progressive (lire encadré). Ces HTAP peuvent être idiopathiques, héritables, induites par des médicaments. D’autres maladies comme la sclérodermie, des cardiopathies congénitales, une infection par le VIH, une hypertension portale peuvent également induire une dysfonction vasculaire pulmonaire et une HTAP précapillaire du groupe I. « Il est impératif, précise le Pr Marc Humbert, que les patients soient traités dans des centres experts. Il faut aussi, lors du cathétérisme cardiaque droit initial, effectuer un test en aigu au NO. Ce test est positif dans 5 à 10 % des HTAP du groupe I, en particulier dans les formes idiopathiques ou induites par les médicaments, qui peuvent alors bénéficier d’anticalciques, traitement peu onéreux et efficace dans la moitié des cas. »

La dysfonction pulmonaire de l’HTAP est complexe mais de mieux en mieux comprise. Il existe trois grandes cibles thérapeutiques sur lesquelles des médicaments peuvent agir. En l’absence de réponse vasodilatatrice en aigu au NO, les premiers médicaments développés ont été des prostaglandines, qui pallient la production insuffisante de la prostacycline.

On dispose également d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline 1, vasoconstricteur puissant produit en excès au cours de l’HTAP.

D’autres médicaments ciblent la voie du NO dont l’insuffisance a été montrée, au niveau pulmonaire. Il s’agit des inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5, qui bloquent la dégradation du GMP cyclique (vasodilatateur) ou d’un nouveau médicament, le riociguat (non encore disponible) qui stimule l’activité de la guanylate cyclase. Ces deux dernières molécules ne doivent pas être associées.

Reste à prescrire le médicament adéquat pour chaque patient. Chez les patients présentant une HTAP de classe IV (gêne au moindre effort, voire au repos), l’époprosténol (Flolan), prostacycline prescrite en IV continue, est le traitement de référence. Dans les HTAP de classe II (limitation pour des efforts inhabituels) et de classe III (essoufflement pour les efforts habituels de la vie quotidienne), on ne peut pas prioriser une classe thérapeutique par rapport à une autre, mais la plupart des experts utilisent en première ligne une molécule administrée par voie orale.

« Quelle que soit la classe thérapeutique utilisée, il est fondamental de prédéfinir des objectifs thérapeutiques et de revoir les patients au bout de 3-4 mois pour savoir si ces objectifs sont atteints, insiste le Pr Humbert. En général l’objectif est que le patient atteigne ou se stabilise en classe II, avec un test de marche quasi normal et un index cardiaque normalisé. »

Entretien avec le Pr Marc Humbert, service de pneumologie, GHU Paris-Sud, hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre.

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Simonneau G et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24;62(25 Suppl):D34-41. doi: 10.1016/j.jacc.2013.10.029.