En plus de leur activité antibactérienne, les macrolides ont une activité anti-inflammatoire et immunomodulatrice. Cet effet repose sur une baisse de la libération des cytokines pro-inflammatoires, une diminution de l’hypersécrétion de mucus, une diminution de l’activation et du recrutement des polynucléaires neutrophiles et des macrophages ainsi que sur une inhibition de la synthèse des facteurs de virulence bactérienne.
Plusieurs études contrôlées randomisées, menées ces dernières années, ont montré l’efficacité des macrolides au long cours pour diminuer la fréquence des exacerbations dans les bronchectasies avec cependant assez peu d’effet sur la fonction respiratoire et la qualité de vie. « Les données montrent que l’utilisation des macrolides est plus efficace chez des patients présentant au moins deux exacerbations dans l’année précédente », précise le Pr Gaëtan Deslée (CHU de Reims). Une méta-analyse récente (1) met en évidence une réduction de moitié du nombre des exacerbations (RR = 0,55 [0,47-0,64]).
Une tolérance à surveiller
Au niveau cardiaque, il y aurait un risque d’augmentation du QT et un risque de décès cardiovasculaire augmenté dans deux études de cohorte sur des patients traités par erythromycine ou azirhromycine (2, 3), mais il n’est pas retrouvé dans les études contrôlées évaluant les macrolides. Le risque d’ototoxicité a été retrouvé dans une étude BPCO avec l’azithromycine (25 % versus 20 %). Dans la méta-analyse de Fan, le seul risque qui ressort nettement est celui concernant les diarrhées qui sont cinq fois plus fréquentes avec les macrolides versus placebo (RR = 5,36 [2,06-13,98]). Des cas de colites pseudomembraneuses ont été également été rapportés.
« Ces résultats nous incitent à la prudence : faire un ECG et mesurer l’intervalle QT avant de commencer le traitement, être vigilant quant à l’ototoxicité et savoir arrêter le traitement en cas de diarrhées importantes, ajoute le Pr Gaëtan Deslée. Il faut également faire attention aux interactions avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P 450, surtout avec l’érythromycine ».
Il y a aussi très clairement (1) une sélection de pathogènes résistants aux macrolides qui incite à la plus grande prudence (OR = 6,45 [1,81-23]) notamment sur Haemophilus, Staph. aureus et Strepto. pneumoniae. Ces résultats doivent inciter à la prudence et ce risque de résistance est à prendre en compte, à la fois pour le patient et pour l’écologie bactérienne globale.
Des questions qui restent sans réponse
En conclusion, plusieurs questions restent ouvertes : quelle posologie faut-il utiliser ? Quelle est la durée de traitement optimale, six mois, un an ou plus ? Existe-t-il des phénotypes répondeurs ? Faut-il faire un monitorage microbiologique ?
Des études complémentaires sont encore nécessaires pour mieux connaître la toxicité des macrolides au long cours, les interactions médicamenteuses et leur impact sur la sélection de pathogènes résistants.
« En pratique, l’utilisation des macrolides au long cours doit être une stratégie d’exception. Elle se fait hors autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette option thérapeutique est à discuter chez un patient ayant des exacerbations fréquentes malgré un traitement adapté, et après une évaluation rigoureuse des facteurs d’exacerbation. Elle doit être intégrée à une prise en charge globale comportant notamment la kinésithérapie respiratoire », explique le Pr Gaëtan Deslée.
L’azithromycine semble être le macrolide de choix : cette molécule est la plus étudiée et la mieux tolérée sur le plan digestif. La posologie est de 250 mg 1/jour (ou 500 mg, 3/semaine). Tout au long du traitement dont la durée optimale reste encore incertaine, il faut rester vigilant quant aux effets secondaires et aux résistances bactériennes.
D’après un entretien avec le Pr Gaëtan Deslée (CHU de Reims)
(1) Fan et al. BMC Infectious diseases 2015
(2) Ray et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med 2004; 351:1089-96.
(3) Ray et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med. 2012 ; 366:1881-90.
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