Importance de l'enquête génétique

Les étiologies génétiques les plus fréquentes chez l'enfant sont liées à des mutations affectant les gènes codant les protéines du surfactant pulmonaire Surfactant Protéine B (SP-B) et Surfactant Protéine C (SP-C) ou des protéines impliquées dans leur synthèse (ABCA3 : ATP-Binding Cassette, sub-family A, member 3) ou le facteur de transcription NKX2-1 (NK2 homeobox 1) [1]. S'y ajoutent des mutations, plus rares, notamment des mutations des gènes codant deux autres protéines, COPA et STING associées à d'autres atteintes (atteintes hépatiques, maladie dysimmunitaire…).

Une symptomatologie souvent précoce

Les déficits héréditaires en SP-B, connus depuis 20 ans, sont responsables d’une détresse respiratoire néonatale sévère chez des nouveau-nés à terme, rapidement létale. « Mais les pathologies associées à des mutations des gènes codant SP-C, ABCA3 et NKX2-1, mises en évidence initialement chez des nourrissons dans les premiers mois de vie ont été retrouvées chez l’adolescent et l’adulte ». Elles touchent donc plus largement tous les âges de la vie (2). De fait, les mutations de SP-C, ABCA3 et NKX2-1 sont impliquées dans probablement plus de 5 % des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) de l'adulte. Toutefois la symptomatologie est souvent précoce. Dans la cohorte RespiRare rassemblant environ 300 enfants souffrant de PID, dont près de 20 % présentent une pathologie génétique du surfactant, l'âge médian au diagnostic est de 1,5 an (3).

En revanche les PID d'origine génétique liées à anomalies des télomérases sont quasi exclusivement retrouvées chez l'adulte où elles sont responsables de 10 % des PID. L'atteinte pulmonaire est bien plus longue à s'exprimer. Et chez l'enfant il n'y a pas d'atteinte pulmonaire visible.

Un phénotype familial variable

Détresse respiratoire néonatale ou progressive dans les 6 premiers mois de vie et pneumopathie infiltrante de l'enfant doivent faire évoquer une PID d'origine génétique liée à une maladie du surfactant. « Il faut alors mener une enquête familiale minutieuse. On va rechercher dans la famille des antécédents d'atteintes précoces néonatales et de décès à la naissance. Chez les adultes, on recherchera les fibroses mais aussi les pathologies respiratoires familiales, pas nécessairement ressenties comme sévères. Les PID liées à une pathologie du surfactant ont en effet un phénotype variable », souligne le Pr Epaud.

Après avis spécialisé, une enquête génétique sera recommandée chez tous les enfants et adultes jeunes présentant une PID chronique non étiquetée, qu'elle soit familiale ou sporadique.

Le type de mutation, le phénotype, le caractère éventuellement familial et le mode de transmission vont donner une idée du mode de transmission et de l'évolution de la pathologie.

« Si on retrouve une mutation chez un enfant, il faut nécessairement la rechercher chez les parents. Il faut aussi systématiquement réaliser une exploration respiratoire des parents. On peut en effet avoir des formes frustes avec des anomalies uniquement radiologiques et aussi des formes classées comme BPCO, emphysème, infections à répétition… que l'on peut être amené à reclasser », souligne Ralph Epaud. Enfin, lorsque des mutations sont retrouvées, le recours au conseil génétique est essentiel.

D'après un entretien avec le Pr Ralph Epaud INSERM 955, centre hospitalier intercommunal de Créteil
(1) Delestrain C et al. Pathologies respiratoires de l’enfant associées à des anomalies héréditaires du métabolisme du surfactant. Revue de Pneumologie clinique 2013; 69:183-89
(2) Flamein F et al.Pathologies héréditaires du surfactant : de la naissance à la retraite. La Lettre du Pneumologue;2013;2:6-11
(3) Nathan N et al. A national internet-linked based database for pediatric interstitial lung diseases: the French network. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012;7:40