Si les diurétiques thiazidiques sont les diurétiques de référence, l’utilisation de faibles doses ne permet pas toujours de contrôler une hypertension artérielle (HTA) et n’est pas sans effet sur la kaliémie et la glycémie. L’utilisation combinée d’un diurétique épargneur de potassium pourrait permettre de minorer les effets sur la kaliémie et, dans la mesure où glycémie et kaliémie semblent reliées, de diminuer les effets métaboliques. D’autre part, le blocage séquentiel du néphron par différents diurétiques pourrait potentialiser leur effet sur la pression artérielle. En caricaturant un peu, l’étude Pathway 3 s’est employée à démontrer ce que nous faisons déjà souvent en pratique. Elle a ainsi comparé 3 stratégies : un diurétique thiazidique (hydrochlorothiazide 25-50 mg), un amiloride (10-20 mg) et une combinaison des deux.
Un peu plus de 400 patients hypertendus nécessitant un renforcement thérapeutique et ayant un autre critère de syndrome métabolique ont été randomisés. Dans les 3 bras le traitement était titré jusqu’à la dose maximale sur une période de 12 semaines. Les critères de jugement étaient l’évolution du statut métabolique évalué par une hyperglycémie provoquée orale (HPO) à 12 et 24 mois. Les critères de jugement secondaires étaient l’évolution de la pression artérielle, de la kaliémie et différents autres marqueurs biologiques ou métaboliques.
Plus de 98 % des patients étaient obèses, avec une HPO pathologique dans plus de 30 % des cas. Les autres caractéristiques étaient plus habituelles pour un essai de ce type.
À 24 mois, le test d’HPO s’était aggravé dans le groupe hydrochlorothiazide alors qu’il s’était amélioré dans le groupe amiloride. La combinaison neutralisait l’effet hyperglycémiant de l’hydrochlorothiazide avec une HPO similaire à celle sous amiloride et significativement meilleure que celle sous hydrochlorothiazide.
La réduction de la pression artérielle était similaire dans les groupes hydrochlorothiazide et amiloride alors qu’elle était significativement plus marquée dans le groupe combinaison. En particulier la baisse de la pression artérielle systolique par automesure était de 3 mmHg, supérieure à celle sous hydrochlorothiazide. Comme attendu, l’hydrochlorothiazide était associé à une baisse de la kaliémie neutralisée par l’ajout de l’amiloride.
La combinaison des deux diurétiques ne s’est compliquée d’aucune hyperkaliémie menaçante. En revanche l’hémoglobine glyquée n’était pas différente entre les différents groupes. L’effet hyperuricémiant était très incomplètement prévenu par l’ajout d’amiloride.
Point important, il existait une relation, statistiquement significative mais faible, entre la glycémie et la kaliémie, suggérant que le rôle diabétogène des diurétiques ne passe pas (ou pas que) par la baisse du potassium plasmatique.
Commentaires du Pr Pierre Lantelme et des Drs Brahim Harbaoui, Pierre-Yves Courand
Une stratégie gagnant/gagnant
Cet essai bien conduit a des limites qui sont le taux élevé de patients n’ayant pas complété l’essai (entre 20 et 30 % selon le bras considéré) et le critère d’inclusion pressionnel qui permettait d’enrôler des patients avec une PA en automesure› 130 alors que le seuil de 135 mmHg est habituellement retenu. Malgré cela, Pathway 3 démontre que la combinaison des deux diurétiques est une stratégie gagnant/gagnant pour minimiser l’effet hyperglycémiant et l’effet hypokaliémiant d’un diurétique thiazidique, tout en renforçant l’effet sur la baisse de pression artérielle.
L’utilisation d’un diurétique épargneur de potassium, la spironolacone dans Pathway 2 et l’amiloride dans Pathway 3, s’avère donc sûre et efficace dans l’HTA, y compris en association avec un bloqueur du système rénine angiotensine. Cela va dans le sens de travaux antérieurs où le blocage séquentiel du néphron s’avérait très efficace en terme d’amélioration du contrôle tensionnel. Cette association paraît particulièrement pertinente chez les patients obèses ou ayant une résistance à l’insuline, dès lors qu’un diurétique est requis, ce qui est souvent le cas.
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