DE NOTRE CORRESPONDANTE
UNE ÉQUIPE, dirigée par le Dr Bryan Traynor (National Institute on Aging, NIH, États-Unis), rapportait, en septembre dernier, la découverte d’une mutation du gène C90RF72 (une répétition GGGGCC amplifiée) responsable de 30 % des cas familiaux de démence frontotemporale (DFT) et de 40 % des cas familiaux de sclérose latérale amyotrophique (SLA) dans la population européenne, ainsi que de 3 à 4 % des cas sporadiques de DFT et de SLA (le « Quotidien du Médecin » du 23 septembre 2011).
Étant donné le chevauchement clinique et pathologique entre les formes familiales de démence frontotemporale et de maladie d’Alzheimer, l’équipe du Dr Bryan Traynor a voulu vérifier si cette mutation « pourrait également être associée à une susceptibilité à la maladie d’Alzheimer ».
Maladie d’Alzheimer tardive.
Dans une étude adressée par lettre au « New England Journal of Medicine », les chercheurs ont dépisté les échantillons d’une série de cas-témoins provenant de 342 familles atteintes de maladie d’Alzheimer tardive. Ils ont recherché la présence de la mutation C90RF72.
Cette série comprenait 771 patients atteints de maladie d’Alzheimer probable (au moins deux patients de chaque famille, âgés en moyenne de 74 ans au début de la maladie) et 223 frères ou sœurs considérés comme non touchés lors du recrutement.
Le résultat de ce dépistage a révélé la mutation du gène C90RF72 chez six des 771 patients (moins de 1 %) apparemment atteints de maladie d’Alzheimer, tous issus de trois des 342 familles.
Seulement deux des 223 frères et sœurs non touchés présentaient également la mutation. Ces deux sujets étaient frères et sœurs de patients porteurs de la mutation et étaient les membres les plus jeunes de leur famille. Il est donc possible que la maladie d’Alzheimer se soit déclarée, chez eux, après le recrutement dans l’étude.
Les trois familles dont les membres portent la mutation du gène C90RF72 sont d’origine européenne.
La première est composée de 4 sœurs, toutes porteuses de la mutation. Le diagnostic de maladie d’Alzheimer avait été posé chez les trois plus âgées sur la clinique. Cependant, l’autopsie de deux des sœurs a révélé des anomalies neuropathologiques en accord principalement avec une démence frontotemporale (inclusions d’ubiquitine positives et de tau négatives) ; une sœur (de génotype APOE2/3) n’avait aucune lésion typique de maladie d’Alzheimer, tandis que l’autre (génotype APOE3/3) présentait un nombre modéré de plaques neuritiques et d’enchevêtrements neurofibrillaires.
La deuxième famille comprend deux frères porteurs d’une maladie d’Alzheimer probable, survenue aux âges de 65 et 71 ans.
La troisième famille est composée de quatre frères et sœurs, dont deux atteints d’une maladie d’Alzheimer probable aux âges de 67 et 68 ans ; l’un portait la mutation C90RF72, l’autre non. Les quatre membres de cette famille étaient tous hétérozygotes pour l’allèle APOE4 et avaient donc un risque relativement élevé de maladie d’Alzheimer.
Deux explications.
Les chercheurs proposent deux explications à ces résultats.
La première est que la mutation entraîne effectivement la maladie d’Alzheimer. Cependant, « la seconde possibilité, la plus probable, confortée par les résultats d’autopsie, est que ces sujets avaient une démence frontotemporale amnésique diagnostiquée de façon erronée comme une maladie d’Alzheimer probable », ajoutent-ils. Si tel était le cas, « la disponibilité d’un test pour cette mutation génétique permettrait de corriger l’erreur de classification d’une DFT comme maladie d’Alzheimer chez les patients actuels et futurs ».
Majounie et coll., New England Journal of Medicine, 4 janvier 2012.
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