LA POLYNEUROPATHIE démyélinisante associée à une gammapathie monoclonale IgM, avec activité anti-Myelin Associated Glycoprotein (anti-MAG), est l’une des étiologies des neuropathies démyélinisantes chroniques. S’il n’existe aucune étude de prévalence ou d’incidence sur cette neuropathie, on estime cependant, dans les centres de maladies neuro-musculaires rares, qu’il s’agit d’une forme relativement fréquente. Les patients sont majoritairement des hommes de plus de 50 ans, avec un début non rare après 60 ans. Il s’agit d’une pathologie d’évolution bénigne mais engendrant une gêne fonctionnelle importante. Les symptômes associent des paresthésies et des dysesthésies distales des membres inférieurs, puis supérieurs, à un déficit sensitif avec ataxie et parfois tremblement des membres supérieurs.
Pas de traitement de référence.
D’après les experts, deux éléments justifient de proposer un traitement au patient : l’importance des symptômes et l’ataxie. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement de référence. Beaucoup de molécules, tels, notamment, le chlorambucil, le cyclophosphamide, la fludarabine, ont été essayées, mais aucun essai thérapeutique n’a évalué ces traitements contre placebo dans cette indication. On estime cependant que le chlorambucil permet d’obtenir 30 à 40 % de succès, si le traitement est suivi plus d’un an et qu’il est bien toléré. L’efficacité du cyclophosphamide et de la fludarabine n’est pas connue. Par ailleurs, les traitements utilisés dans la polyradiculonévrite chronique, tels les corticoïdes et les immunoglobulines, ne sont pas ou peu efficaces.
En revanche, le rituximab, anticorps monoclonal anti-CD20, semble présenter un intérêt dans cette indication. En effet, des études préalables de phase II ont montré qu’il permettait de diminuer le taux des lymphocytes B CD19 et CD20, ainsi que le taux d’ IgM et d’anticorps anti-MAG. Mais l’efficacité clinique restait à démontrer. Deux essais de phase III ont été réalisés à ce jour afin d’apprécier l’efficacité clinique du rituximab dans les neuropathies anti-MAG. Le premier a été publié en 2009 par Dalakas et coll. (1). Les résultats ont conclu à une amélioration clinique des patients. Cette étude présentait cependant un certain nombre de points critiquables. Il s’agissait d’une étude n’ayant inclus qu’un petit nombre de malades (13 dans chaque groupe). Le critère clinique utilisé était le score INCAT mesuré aux jambes, probablement assez mal adapté à cette neuropathie. L’analyse en intention de traiter a mis en évidence une amélioration chez quatre patients dans le groupe rituximab contre aucun dans le groupe placebo.
Amélioration de la satisfaction des malades.
La deuxième, RIMAG (Rituximab in IgM-MAG neuropathy), est une étude multicentrique franco-suisse, dont les résultats viennent d’être présentés lors du 63e congrès annuel de l’American Academy of Neurology à Honolulu. L’étude a fait l’objet d’un PHRC national en 2005. Elle a démarré en 2006 dans huit centres français (Paris, Créteil, Bordeaux, Limoges, Marseille, Lyon, Angers, Clermont-Ferrand) et un centre suisse (Bâle). Cinquante-quatre patients ont été recrutés jusqu’en novembre 2008, pour un suivi de 12 mois.
Le critère primaire portait sur le score INCAT sensory sum score (ISS). Il s’agit d’un score de déficit sensitif multimodal dans plusieurs variétés de sensibilités allant de la sensibilité au tact à la proprioception, coté de 0 à 20. Le critère primaire mesurait le nombre de patients qui s’amélioraient de plus de 4 points, de plus de 2 points ou le nombre de patients qui présentaient une amélioration de plus de 20 % par rapport à l’état de départ.
L’étude analysait également de nombreux critères secondaires dont le score INCAT aux quatre membres, un score d’ataxie, un score de douleur et un score d’auto-évaluation. Ce dernier score comprenait deux questions. La première demandait au patient d’apprécier sur une échelle si ses symptômes avaient été certainement améliorés (1) jusqu’à certainement aggravés (5). La deuxième lui demandait s’il pensait avoir reçu le produit actif, et si ce produit avait amélioré la neuropathie, l’avait stabilisée ou ne l’avait pas empêché de s’aggraver.
L’analyse finale a porté sur 47 patients, un sujet étant sorti de l’étude dans le groupe placebo et six dans le groupe rituximab. L’analyse des résultats n’est pas parvenue à montrer une amélioration significative du critère primaire, quel que soit le mode de calcul. En revanche, plusieurs critères secondaires ont été significativement améliorés dans le groupe rituximab. Il s’agit du score INCAT aux quatre membres et de l’échelle d’auto-évaluation sur les deux questions. Par ailleurs, aucun effet indésirable grave a été noté.
Un critère primaire trop exigeant.
Comme l’analyse le Pr Jean-Marc léger, l’investigateur principal de l’étude : « l’échec de l’étude sur le critère primaire est certainement lié au fait qu’il s’agissait d’un critère trop exigeant sur le moyen terme, ne permettant pas de discriminer les patients en un an. Un suivi plus long aurait peut-être permis de montrer un effet significatif ». Les critères secondaires restent cependant intéressants et montrent une amélioration ressentie par les patients. Il montre que le rituximab est bien toléré et apporte une satisfaction au patient. L’utilisation du rituximab devra probablement faire l’objet d’études complémentaires, peut-être avec une dose plus forte ou avec une répétition des doses à déterminer.
D’après un entretien avec le Pr Jean-Marc Léger, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris.
(1) Dalakas MC, et al. Ann Neurol 2009;65(3):286-93.
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