LE MÉCANISME du déclin, avec l’âge, du potentiel de croissance axonale est encore mal compris. Les neurones ganglionnaires de la racine dorsale (DRG) représentent un outil intéressant pour étudier ce phénomène. Ces neurones ont la particularité de posséder une branche périphérique, qui va innerver les organes des sens et une branche centrale qui fait le relais avec le système nerveux central. Or la branche centrale des neurones DRG de la moelle épinière ne peut se régénérer que si ses branches périphériques sont lésées les premières ; on appelle ce phénomène « lésion conditionnelle ». Les auteurs avaient déjà observé, dans des travaux antérieurs, une induction du médiateur Smad1 après axotomie périphérique, et remarqué que cette voie était activée par les protéines morphogénétiques osseuses (BMP) 2 et 4 intraganglionnaires.
La voie de signalisation BMP/Smad1.
Les chercheurs américains mettent en évidence l’existence d’une régulation négative de la pSmad1 (Smad1 phosphorylé) au niveau des neurones DRG adultes. Fait intéressant : la protéine est à nouveau exprimée après lésion conditionnelle. Cette dynamique d’expression de la Smad1 coïncide avec le potentiel de croissance intrinsèque de l’axone : les neurones embryonnaires ou les neurones adultes après lésion conditionnelle envoient des prolongements axoniques bien plus étendus que les cellules adultes naïves. La voie de signalisation BMP/Smad1 a bien un rôle clef dans la croissance axonale car après l’extinction de l’expression de la protéine Smad1, la pousse axonale des neurones DRG est fortement affectée.
L’équipe de Hongyan Zou a élaboré une stratégie fondée sur le virus adéno-associé (AAV) permettant de transférer, de manière relativement peu invasive (voie intra-thécale), le gène de la protéine BMP4. L’injection de ce vecteur thérapeutique à des souris, directement dans le liquide céphalo-rachidien (où baignent les neurones DRG, situés à l’extrémité du manchon des racines nerveuses), permet d’obtenir de bons taux de transduction (jusqu’à 50 % des DRG à l’étage lombosacré, 12 % à l’étage thoracique et 30 % au niveau cervical). L’extension axonale chez les souris adultes traitées est nettement plus marquée, à la 20e heure, que chez les animaux contrôles et on observe une accumulation de la protéine Smad1 dans les noyaux des neurones DRG chez les souris ayant reçu l’AAV-BMP4.
Hémisection dorsale de la moelle.
Testée ensuite chez des rongeurs ayant subi une hémisection dorsale de la moelle épinière en D8, deux semaines après l’administration du vecteur thérapeutique, cette technique a permis d’obtenir une régénération axonale. Des résultats comparables sont observés y compris lorsque l’administration du vecteur AAV-BMP4 est faite peu après (15 minutes) la création de la lésion médullaire.
Les Américains ont donc découvert que la voie de signalisation BMP/Smad1 exerce un contrôle sur le potentiel de croissance axonale après des lésions médullaires. Ils montrent que l’activation de la protéine Smad1 au niveau des neurones adultes de la racine dorsale, au moyen du transfert du gène de la BMP4 par adéno-virus injecté par voie épidurale, permet d’obtenir une repousse axonale chez le modèle murin des lésions de la moelle épinière. Cette approche représente ainsi une contribution intéressante à la recherche thérapeutique dans les lésions médullaires traumatiques. Les auteurs envisagent d’explorer l’efficacité de cette technique dans les lésions subaiguës, voire chroniques, et en utilisant d’autres protéines morphogénétiques osseuses telles que la BMP7.
Parikh P., Zou H. et coll. Proc Ntl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne.
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