« La découverte d’un événement précoce entraînant la cascade du processus de la maladie procure une cible cruciale pour une intervention thérapeutique. Ceci n’avait pas été découvert par deux décennies d’études animales », précise au « Quotidien » le Dr Su-Chun Zhang, neuroscientifique à l’université du Wisconsin à Madison (États-Unis). Ce travail est publié dans la revue « Cell Stem Cell ».
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative des neurones moteurs, souvent fatale en 3 ans. Il n’existe aucun traitement curatif. Une petite fraction des cas est causée par des mutations génétiques, notamment du gène SOD1 (Cu/Zn superoxyde dismutase).
Deux anomalies caractérisent la SLA : une accumulation de protéines, en particulier de neurofilaments (NF), dans les motoneurones, et une dégénérescence des axones. Si les mécanismes sous-jacents restent mal compris, l’agrégation des protéines, notamment l’enchevêtrement des neurofilaments, pourrait perturber le transport axonal, conduisant à la dégénérescence des motoneurones. Les cellules gliales anormales entourant les motoneurones pourraient également jouer un rôle, surtout dans la progression de la maladie.
Afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires de la SLA, l’équipe du Dr Su-Chun Zhang a utilisé des cellules souches pluripotentes induites (CSPi) dérivées par reprogrammation de cellules cutanées prélevées chez des patients SLA portant différentes mutations du SOD1. Ces CSPi ont ensuite été différenciées en motoneurones ou en autres types cellulaires.
La protéine SOD1 mutante
Dans ce modèle de CSPi, les chercheurs ont pu constater la survenue précoce de l’agrégation des NF et la dégénérescence axonale dans les motoneurones, mais rarement dans d’autres cellules, et ceci en l’absence des cellules gliales. Par une approche de manipulation génétique « gain de fonction » et « perte de fonction », ils ont établi que la protéine SOD1 mutante altère la proportion des 3 sous-unités du neurofilament (NF). En effet, la SOD1 mutante se lie à l’ARNm de la sous-unité NFL, ce qui la déstabilise et aboutit a une insuffisance de NF-L dans le neurofilament.
De façon importante, l’expression conditionnelle de la sous-unité NFL dans les CSPi avec mutation SOD1 restaure la proportion des sous-unités NF, prévient l’agrégation, et atténue la neurodégénérescence.
« Nous avons découvert que la protéine neurofilament du cytosquelette est dérégulée, ce qui entraîne une désorganisation des neurofilaments dans les motoneurones des patients atteints de SLA et une dégénérescence neuronale consécutive. Cette désorganisation est un événement précoce et si nous la corrigeons, les motoneurones de la SLA peuvent être sauvés, explique le Dr Zhang. Nous pensons que cette cause est commune aux différents types de SLA », précise-t-il au « Quotidien ».
« Nous établissons actuellement une plateforme de dépistage pharmacologique afin d’identifier des médicaments qui puissent corriger le dérèglement ou la désorganisation du neurofilament, et atténuer la dégénérescence des motoneurones dans la SLA ».
Cell Stem Cell, 4 avril 2014, Chen et coll.
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