Un duo contre le staphylocoque doré résistant à la méticilline

LE STAPHYLOCOQUE doré résistant à la méticilline (SARM) demeure la principale cause de septicémies dans les hôpitaux et les cas d’infections au SARM acquis en communauté se multiplient chez des individus en bonne santé. De fait, en 2005, la mortalité associée au SARM aux États-Unis dépassait celle associée au VIH/sida.

La résistance médicamenteuse du SARM est due à l’acquisition d’un gène mecA qui encode une autre protéine de liaison à la pénicilline (PBP2A), laquelle est réfractaire à l’activité inhibitrice de la pénicilline et des autres antibiotiques de type bêtalactamines (méticilline, céphalosporines, carbapénèmes…).

Afin de surmonter cette résistance, une équipe dirigée par le Dr Terry Roemer (Merck Research Laboratories, Kenilworth NewJersey) a cherché à identifier d’autres cibles médicamenteuses qui, lorsqu’elles sont inhibées par méthode génétique (knock-down antisens), sensibilise à nouveau le SARM aux antibiotiques bêtalactamines.

Ils ont ainsi identifié une catégorie de cibles : des protéines impliquées dans la division cellulaire - FtsZ (l’ancêtre bactérien de la tubuline), FtsA et FtsW.

Les chercheurs ont ensuite démontré qu’une petite molécule inhibant spécifiquement le FtsZ, PC190723, agit de façon synergique avec les antibiotiques bêtalactamines in vitro et in vivo et que cette combinaison médicamenteuse est efficace dans un modèle murin d’infection par le SARM.

La combinaison médicamenteuse resensibilise le SARM à travers un « effet domino » : le PC190723 bloque l’expression de la protéine de division cellulaire FtsZ, ce qui endommage la protéine PBP2A ; puisque cette protéine est requise pour la résistance aux bêtalactamines, la perte de son activité resensibilise le SARM aux bêtalactamines.

Enfin, l’équipe a déterminé la structure cristalline de la protéine FtsZ de S. aureus lorsqu’elle forme un complexe avec la protéine PBP2A, et ils ont identifié des mutations de FtsZ qui confèrent une résistance à l’agent antistaphylococcique PC190723. Toutefois, l’association du PC190723 et d’un antibiotique bêtalactamine (imipénème) réduit nettement la fréquence spontanée avec laquelle les mutations de résistance au PC190723 émergent dans la bactérie SARM. En outre, la bactérie SARM dotée de mutations de résistance vis-à-vis du PC190723 présente une virulence atténuée et une susceptibilité restaurée aux bêtalactamines.

« Ces résultats plaident pour une approche ciblée pour développer des combinaisons médicamenteuses synergiques qui atténuent la résistance médicamenteuse et traitent efficacement les infections au SARM », concluent les chercheurs.

Tan et coll., Science Translational Medicine, 21 mars 2012.