DEUX ÉTUDES, publiées le même jour dans la revue « Nature Immunology », font du facteur de croissance des colonies de macrophages, le GM-GSF, une voie thérapeutique riche d’espoirs dans la sclérose en plaques. L’idée serait de bloquer la voie métabolique qui conduit à une inflammation du système nerveux. Les deux équipes, l’une suisse, l’autre américaine, pour la première, envisage un essai thérapeutique chez l’humain dès la fin de cette année, quant à la seconde, elle a d’ores et déjà obtenu des succès sur le modèle murin de l’affection.
La production d’IL23.
L’équipe suisse de Burkhard Becher (Zurich) commence sa démonstration en rappelant que depuis une dizaine d’années les cellules T helper de type 1 (Th1) sont considérées comme le primum movens des affections auto-immunes, comme la SEP. Pourtant, sur le modèle animal de l’affection (encéphalomyélite auto-immune expérimentale) le blocage de l’IL12, qui stimule la production du GM-CSF par les cellules Th1, aboutit à une exacerbation de l’affection. C’est en comprenant que la production d’IL23, qui partage un récepteur avec l’IL12, favorise la libération du facteur de croissance par les Th1, que la réflexion sur une voie thérapeutique de la SEP est née. Chez la souris, les cellules Th1 rendues insensibles à l’IL23 ne peuvent envahir le système nerveux central, être encéphalitogènes, secréter d’IL17 ou de GM-GSF.
Le protocole de l’essai thérapeutique prévu pour la fin de l’année reposera sur l’utilisation d’un anticorps neutralisant le GM-CSF. De telles molécules existent déjà et sont utilisées au cours de la polyarthrite rhumatoïde.
Quant aux Américains sous la houlette d’Abdolmohamad Rostami (Jefferson university, Philadelphie), ils se sont intéressés aux cellules T helpers 17 (Th17). Elles sont connues pour ne pas induire l’encéphalomyélite expérimentale de la souris. Pourtant ils viennent de constater que le GM-CSF libéré sous l’influence de ces cellules joue un rôle important dans le processus conduisant à l’inflammation du système nerveux central. D’où l’idée également de bloquer le facteur de croissance comme traitement de la SEP.
Au cours de leur travail, ils ont constaté que le GM-CSF est indispensable pour rendre pathogènes les Th1 et Th17. L’IL23 induit la production de GM-CSF par les Th17, mais probablement, induit-elle d’autres effecteurs dans ces cellules qui les rendent encéphalitogéniques.
Une boucle avec feedback positif.
Selon cette équipe, il existerait une boucle avec feedback positif au cours de laquelle l’IL23 produite par les cellules présentatrices d’antigène (CPA) induit la production de GM-CSF par les cellules Th17, lesquelles à leur tour stimulent la production d’IL23 par les CPA. Cette interleukine produite de façon prolongée entraîne une réponse aussi forte de Th17 responsables d’une inflammation de plus en plus marquée.
C’est ce qui a été confirmé chez la souris. Les rongeurs dont les cellules Th17 ne peuvent produire de GM-CSF ne déclarent pas de neuroinflammation. Enfin, des travaux récents de la même équipe avaient montré que l’IL27 est susceptible d’empêcher la survenue des symptômes de l’équivalent murin de la SEP. Plus les doses administrées de cette interleukine étaient élevées plus l’affection était réprimée.
Si des données similaires sont enregistrées chez l’humain, une voie de traitement de la SEP, par neutralisation du GM-CSF, s’ouvre également du côté américain.
Nature immunology, édition avancée en ligne, doi:10.1038/ni.2027( B. becher et coll.) et 2031 (A. Rostani et coll.)
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