DÉJÀ L’AN PASSÉ l’ipilimumab (Yervoy) avait créé l’événement lors du congrès de l’Asco, en démontrant une supériorité statistiquement significative sur le traitement standard de 2ème ligne des mélanomes avancés. On sait que cet anticorps monoclonat, en ciblant l’antigène CTLA-4, lève un frein à l’activation des cellules T, permettant à ces dernières de jouer pleinement leur rôle anti-tumoral.
L’étude 024.
L’Asco 2011 a été marqué par les résultats de l’étude 024 qui a porté sur des patients présentant un mélanome avancé (stade III non prétraité et stade IV) et non prétraité.
Pendant la phase d’introduction (22 semaines), tous les patients recevaient de la dacarbazine (850 mg/m2), et la moitié recevait en plus de l’ipilimumab (10 mg/j), cela une fois toutes les 3 semaines pour un traitement de 4 cures. A la fin de cette période, les patients dont la maladie est stabilisée ou ayant enregistré une réponse objective (OR) recevaient, toutes les 12 semaines, le placebo ou de l’ipilimumab.
Par rapport au groupe dacarbazine, l’ipilimumab améliore significativement la survie globale (HR = 0,716, h = 0.0009), le pourcentage de survies étant supérieur à un an (47,3 % vs 36,3 %), à deux ans (28,5 % vs 17,9 %) et à trois ans (20,8 % contre 12,2 %). La survie globale médiane est de 11,2 mois dans le groupe ipilimumab contre 9,1 ans dans le groupe dacarbazine. On note également une amélioration de la survie sans récidive, du taux de meilleure réponse globale et de la durée des réponses.
Sur le plan de la tolérance, la fréquence de complication « inflammatoires digestives » est inférieur à celle enregistrée dans d’autres essais mais et, en particulier, on ne note aucune perforation gastro-intestinale dans le groupe ipilimumab. Par contre, on enregistre une fréquence (plus élevée que celle escomptée) relativement importante des élévations de taux de transaminases hépatiques (33 % versus 6 % pour les ALAT) (peut-être l’effet d’une potentialisation de l’hépatoxicité de la dacarbazine).
Au total, l’essai 24 confirme l’efficacité de l’ipilimumab dans les mélanomes avancés, en première ligne. A noter que sans attendre la publication de ces résultats, la FDA a accordé l’approbation à l’ipilimumab, à la dose de 3 mg/kg en première comme en seconde ligne. Une mesure fort inhabituelle qui traduit l’importance des tensions thérapeutiques non satisfaites dans le mélanome avancé (rien ne prouve cependant que l’EMEA, dont la décision est attendue prochainement, adoptera la même attitude).
L’arrivée des inhibiteurs de BRAF.
A ce succès majeur de l’immunothérapie des mélanomes avancés a répondu l’arrivée du premier des inhibiteurs de BRAF qui ciblent la mutation V600E du gène BRAF, mutation qui favorise la prolifération cellulaire tumorale, d’essai BRIM3 a porté sur 675 patients présentant un mélanome avancé avec cette mutation qui ont reçu soit du vemurafenib per os, soit de la dacarbazine IV.
La supériorité du vemurafenib est manifeste avec une diminution de 63 % de la mortalité (HR à 0,39 ; IC 95 %, 0,26-0,55 ; p<0,0001). Enfin, pour les patients chez lesquels l’analyse a pu être faite (65 % du total), le taux de réponse est de 48,4 % contre 5,5 % sous dacarbazine.
On remarque aussi la bonne tolérance du vemurafenib avec moins de 10 % d’effets indésirables de grade III ou IV (essentiellement des rashes cutanés, aune photosensibilité et des douleurs articulaires ; enfin 20 à 30 % des patients ont développé des épithéliomes spinocellulaires de faible grade.
Là encore, il s’agit d’une avancée majeure et l’on attend avec impatience les études qui préconisent les rôles respectifs de l’ipilimumab et du vemurafenib, en définissant les protocoles les plus performants, en fonction des profils de patients. A noter, qu’à ce niveau, BMS (ipilimumab) et Roche (vemurafenib) ont signé un partenariat de recherche aussi original qu’exemplaire.
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