L'intervention tardive d'une protéine est responsable de la radiosensibilité. Sur les 380 000 cas de cancer par an, la moitié des patients sont traités par radiothérapies. 5 à 20 % d'entre eux peuvent avoir des réactions indésirables dont certaines graves. La protéine ATM déclenche les réparations de l'ADN. Plus elle mettrait de temps pour parvenir au noyau, plus les effets secondaires à la radiothérapie seraient importants. C'est ce que démontrent deux études menées par Nicolas Foray, radiobiologiste au Centre de recherche en cancérologie de Lyon et chercheur à l'INSERM et respectivement publiées dans « International Journal of Radiation Biology » et « International Journal of Radiation Oncology ».
« La protéine ATM était connue des radiothérapeutes. Quand elle est mutée, elle provoque une maladie rare : l'ataxie télangiectasie », explique Nicolas Foray. Ce syndrome est associé à la plus forte radiosensibilité humaine. Dans les années 1970, les patients sujets à la mutation mourraient peu après une irradiation totale. « ATM est tellement importante pour la survie que, par dogme, on pensait que c'était une protéine uniquement nucléaire », poursuit le chercheur.
Un marqueur de réparation de l'ADN
Depuis 2003, les scientifiques ont analysé des centaines de lignées issues de patients qui ont mal réagit aux radiothérapies (dermite, rectite…). Ils ont ciblé les marqueurs de réparation de l'ADN comme ATM en utilisant l'immunofluorescence, technique consistant à coupler des anticorps spécifiques à ces protéines avec des particules fluorescentes. « On a d'abord observé qu'ATM était située dans le cytoplasme et qu'elle arrivait difficilement au noyau chez ces patients. Plus le temps de transit était long, plus les malades étaient radiosensibles », renseigne le radiobiologiste. La cause de ce retard ? D'après les études, ATM reste dimérique dans le cytoplasme et se sépare en cas de stress comme les radiations ionisantes. Elle est ainsi suffisamment petite pour entrer dans le noyau et effectuer les réparations nécessaires.
« Chez les patients radiosensibles, la protéine est freinée car elle se réassocie à d'autres protéines alors qu'elle ne devrait pas. Les dommages de l'ADN ne sont pas réparés d'où une radiosensibilité tissulaire », précise Nicolas Foray.
Lien entre radiosensibilité et chorée de Huntington
La cassure peut être rectifiée par un autre système mais celui-ci fait des fautes. Ce qui engendre des prédispositions aux cancers. Ceci explique le lien entre la radiosensibilité et certaines maladies comme la chorée de Huntington. La Huntingtine mutée se fixe à ATM qui devient trop massive pour passer les pores nucléaires. Dans une étude publiée en 2014 dans « Molecular neurobiology », l'équipe a démontré que l'usage de statines ou de biphosphonates accélère le passage d’ATM. Ce qui a permis de rendre des cellules de patients atteints de la maladie de Huntington radiorésistantes.
Ces études ont également permis de classifier les patients. Selon la rapidité du transit d’ATM, on peut connaître leur résistance aux radiothérapies. Cette classification est aussi une approche valable pour les cellules tumorales. Des brevets ont été déposés par la start-up Neolys diagnostics, avec le soutien de l'INSERM. Le but est d'industrialiser des tests de radiosensibilité basés sur les études.
Pour l'heure, les chercheurs continuent à travailler sur ATM. Ce modèle théorique « pourrait être valable pour d’autres stress que l’irradiation comme la contamination aux métaux ».
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