Le cancer du pancréas change de métabolisme au stade métastatique par rapport au primitif, ce qui expliquerait le caractère très agressif de ces tumeurs, selon des chercheurs de la Vanderbilt University (Tennessee) en collaboration avec le Memorial Sloan Kettring Cancer Center et la Johns Hopkins University.
Dans une étude publiée dans « Nature Genetics », l'équipe dirigée par le Pr Oliver McDonald montre que le mécanisme à l'œuvre dans la progression du cancer métastatique n'est pas le fait d'une accumulation de mutations génétiques,- comme c'est le cas pour le primitif -, mais d'une reprogrammation massive épigénétique, dont un métabolisme augmenté.
Un séquençage décevant mais…
« De gros efforts de séquençage de l'ADN pour trouver les composants génétiques pilotes du stade métastatique, qui est ce qui tue dans plus de 80 % des cas, se sont révélés pour le moins décevants », explique Oliver McDonald pour éclairer leur choix d'étudier l'épigénome, ces modifications fonctionnelles qui contrôlent l'expression du génome.
En analysant les biopsies de patients, les chercheurs ont constaté de très nombreux changements épigénétiques au sein des métastases par rapport au primitif et à la carcinose péritonéale, cette forme localisée intra-abdominale qui ne passe pas par une dissémination par voie sanguine. « Le plus gros de l'épigénome est reprogrammé juste au moment du stade métastatique », souligne Oliver McDonald.
La piste des inhibiteurs de l'enzyme PGD
En étudiant de plus près la reprogrammation sur le plan métabolique, les chercheurs ont découvert que les métastases consomment de plus grosses quantités de glucose et les destinent à alimenter la voie alternative des pentoses phosphates. Une enzyme en particulier, - la déhydrogénase phosphogluconate (PGD) -, s'est révélée être centrale, puisqu'elle transforme le glucose en métabolites directement utilisables pour la croissance tumorale.
Une piste thérapeutique se profile via l'inhibition de cette enzyme clef,- génétiquement ou pharmacologiquement -, ce qui, in vitro, a permis d'annuler l'ensemble de la reprogrammation épigénétique et des changements de l'expression génétique tumorale, sans altérer les cellules normales ou péritonéales. L'équipe est d'ores et déjà en train de développer des inhibiteurs de PGD plus sélectifs et plus puissants à tester en préclinique.
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