« NOUS AVONS développé une nouvelle méthode pour générer avec efficacité du tissu intestinal humain in vitro, à partir de cellules souches pluripotentes embryonnaires et induites. Ce tissu possède une fonction à la fois d’absorption et de sécrétion et contient tous les types cellulaires majeurs de l’intestin. Nous avons utilisé cette méthode de culture pour étudier le développement intestinal humain et pour établir un modèle de maladie congénitale humaine de l’intestin in vitro », explique au « Quotidien » le Pr James Wells (Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Ohio) qui a dirigé ce travail.
« C’est une première étape importante pour générer du tissu intestinal en vue de la transplantation pour les patients qui ont un syndrome de l’intestin court dû à diverses maladies intestinales (maladie de Crohn et autres maladies inflammatoires intestinales, entérocolite nécrosante, cancer…). De plus, le tissu intestinal humain généré in vitro peut être utilisé comme un outil pour développer des médicaments qui sont mieux absorbés par l’intestin. »
La création in vitro de tissus tridimensionnels complexes demeure un défi majeur.
L’équipe de James Wells (Cincinnati, Ohio) a développé un procédé très efficace pour orienter, en culture, la différenciation de cellules souches pluripotentes humaines vers la formation d’un tissu intestinal tridimensionnel.
Les chercheurs ont employé deux types de cellules souches pluripotentes (CSP), capables de se différencier en n’importe quel type cellulaire de l’organisme : d’une part, les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh), d’autre part, les cellules souches pluripotentes induites (SPi).
À la différence des CSEh qui sont isolées in vitro à partir du blastocyte (au 5e jour de l’embryogenèse humaine), les SPi sont issues de la reprogrammation de cellules somatiques d’un individu adulte (cellules de peau le plus souvent). Les SPi offrent ainsi le double avantage de contourner le problème éthique des cellules embryonnaires, et de donner des cellules thérapeutiques génétiquement identiques au patient qui offrent un moindre risque de rejet ; on ignore toutefois si leur potentiel équivaut celui des CSEh.
Afin de transformer les cellules souches pluripotentes en tissu intestinal, les chercheurs ont utilisé au cours du temps une série de facteurs de croissance pour imiter le développement embryonnaire intestinal. Le procédé peut être appliqué à diverses lignées de CSP (2 lignées de CSE, et 4 lignées de SPi).
Un système de culture tridimensionnel.
Pour la première étape, visant à favoriser la différenciation des CSP en endoderme (le feuillet embryonnaire donnant naissance à l’épithélium du tube digestif et des voies respiratoires, au pancréas et au foie), ils ont utilisé l’activine A ; un traitement de 3 jours s’est avéré optimal. Puis, ils ont utilisé les facteurs WNT3A et FGF4 pour favoriser la formation d’endoderme postérieur et la spécialisation en cellules embryonnaires intestinales. Ils ont ensuite placé ces cellules dans un système de culture tridimensionnel « pro-intestinal » pour favoriser la croissance, la morphogenèse et la différenciation cellulaire intestinale.
En 28 jours, ces étapes ont entraîné la formation d’un tissu tridimensionnel ressemblant à l’intestin fœtal et contenant tous les types cellulaires majeurs de l’intestin - entérocytes, cellules caliciformes, cellules de Paneth, et cellules neuroendocrines. Arrivé à maturité, ce tissu a acquis les fonctions d’absorption et de sécrétion du tissu intestinal humain ; il contient également des cellules exprimant les marqueurs des cellules souches intestinales.
Le tissu intestinal humain dérivé des CSP grâce à cette méthode ouvre la voie à des études sans précédent sur le développement de l’intestin humain et les maladies intestinales.
Un prochain objectif de l’équipe sera de déterminer si ce tissu intestinal peut être utilisé en transplantation pour le traitement de certaines maladies intestinales, comme le syndrome de l’intestin court ; cela sera d’abord testé chez l’animal. Cela facilitera aussi les études visant à développer des médicaments mieux absorbés par voie orale.
Nature 13 décembre 2010, Spence et coll., DOI: 10.1038/nature09691
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