Dans quelles localisations l’immunothérapie a-t-elle fait ses preuves ?
Dans les cancers œsogastriques, les autorisations de mise sur le marché (AMM) dépendent du type histologique, de la localisation ou du phénotype de la tumeur. En situation adjuvante, le nivolumab est homologué dans les cancers de l’œsophage après radiochimiothérapie et chirurgie, dès lors qu’il existe un reliquat tumoral sur la pièce opératoire.
Dans les tumeurs œsophagiennes métastatiques, le pembrolizumab est indiqué en première ligne, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine (quelle que soit l’histologie), ainsi que dans les adénocarcinomes de la jonction œsogastrique (JOG) HER2 négatifs localement avancés non résécables ou métastatiques, exprimant PDL1 avec un score CPS ≥ 10. Le nivolumab possède aussi une AMM en première ligne métastatique, en association à la chimiothérapie, dans les adénocarcinomes gastriques, de la JOG ou de l’œsophage avancés ou métastatiques, HER2 négatifs, exprimant PDL1 avec un score CPS ≥ 5.
Dans le cancer colorectal (CCR), l’AMM du pembrolizumab en monothérapie est restreinte aux tumeurs métastatiques dMMR/MSI, en première ligne. Par contre, l’immunothérapie reste très décevante dans les cancers du pancréas.
Quels sont les facteurs prédictifs de réponse ?
Actuellement, le facteur prédictif le plus puissant est la présence d’une anomalie dMMR/MSI, qui doit systématiquement être recherchée dans les tumeurs digestives. L’efficacité est spectaculaire sur ces tumeurs, même si on note quelques résistances. Dans les tumeurs œsogastriques sans instabilité microsatellitaire (pMMR/MSS), le bénéfice est indéniable, corrélé au score CPS, mais moins important que dans les dMMR/MSI. On ne dispose actuellement pas de marqueurs prédictifs autres que le CPS. Il y a un véritable enjeu puisqu’une partie des patients ne retirent pas de bénéfice de l’immunothérapie.
D’autres marqueurs sont à l’étude comme l’immunoscore (densité de l’infiltration immunitaire) ou la charge mutationnelle tumorale mais ils ne sont pas encore validés.
Dans le CCR où le seul marqueur prédictif est dMMR/MSI, le CPS n’étant pas pertinent, un essai de la Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD), POCHI, va évaluer la valeur prédictive de l'immunoscore en première ligne de traitement d’un CCR métastatique non dMMR/MSI. S’il était validé, il permettrait d’élargir la population de patients susceptibles de bénéficier de l’immunothérapie.
Comment améliorer la réponse à l’immunothérapie ?
Diverses stratégies sont à l’étude. Dans le CCR dMMR/MSI, on pourrait plutôt envisager des associations d’immunothérapie. L’association d’un anti-PD1 à un anti-CTLA4 est plus efficace que l’anti-PD1 seul. Des combinaisons avec d’autres inhibiteurs de points de contrôle sont à l’étude. Une autre option serait de rendre la tumeur plus antigénique, en association l’immunothérapie à la radioembolisation.
Certaines chimiothérapies, comme le témozolomide, ou thérapies ciblées, comme les anti-angiogéniques, seraient synergiques avec l’immunothérapie. Dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) à un stade avancé, l’association de l’atézolizumab à un anti-VEGF, le bevacizumab, a transformé les standards thérapeutiques en améliorant la survie globale en première ligne de traitement.
Enfin, les anticorps bispécifiques et les cellules CAR-T pourraient améliorer la réponse à l’immunothérapie, mais ils restent actuellement du domaine de la recherche.
Quelle est la place de l’immunothérapie à des stades plus précoces ?
L’efficacité de l’immunothérapie laisse espérer de pouvoir dans certaines tumeurs éviter le recours à la chirurgie, la radiothérapie ou la chimiothérapie. Dans les tumeurs du rectum ou de l’estomac dMMR/MSI localisées, l’efficacité de l’immunothérapie pourrait éviter la chirurgie. Deux études sont en faveur de cette stratégie, mais on manque encore de recul.
Dans les cancers gastriques résécables, l’association de l’atezolizumab à la chimiothérapie FLOT en périopératoire donne des résultats encourageants, mais qui ne portent actuellement que sur le taux de réponse. D’autres études sont en cours, afin d’évaluer l’association chimiothérapie et immunothérapie en périopératoire pour les adénocarcinomes de l’estomac.
(1) Chalabi M et al. ESMO 2022, LBA7
(2) André T et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 15
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