Une trithérapie guérit le diabète de type 1 avancé chez la souris

L’équipe du Dr Defu Zeng (Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, Californie) avait déjà montré chez la souris NOD qu’il était possible de guérir le diabète de type 1 à un stade débutant (3 jours après l’apparition d’hyperglycémie), mais pas à un stade tardif. Cela grâce à un traitement conditionnant par anticorps anti-CD3 et anti-CD8 suivi d’une greffe de moelle osseuse (MO) et de splénocytes appauvris en cellules T CD4 + provenant d’un donneur CMH-non apparié. Toutefois, un choc cytokinique était induit par les anticorps anti-CD3.

Elle avait aussi montré que l’administration de deux facteurs de croissance – la gastrine et l’EGF – pouvait guérir un diabète débutant mais pas tardif dans le même modèle murin.

Dans leur nouvelle étude, Wang, Zeng et coll. ont modifié le protocole de conditionnement afin de réduire le choc cytokinique. Ils ont utilisé une version d’anticorps anti-CD3 qui n’active pas le TCR, appelée FNB-anti-CD3. L’injection du FNB-anti-CD3 douze heures avant l’injection des anticorps anti-CD3 et anti-CD8 réduit considérablement le pic des cytokines (IL-2 et TNF-alfa).

Les chercheurs montrent qu’il est possible d’obtenir une guérison du diabète de type 1 au stade tardif chez 60 % (7 sur 12) des souris NOD avec un traitement combinant : 1) un conditionnement par administration séquentielle d’anticorps anti-CD3 non activant, puis d’anticorps anti-CD3 et anti-CD8 ; 2) suivi, 8 jours après, de la greffe de MO d’un donneur allogénique avec les splénocytes du donneur appauvris en cellules T CD4 + ; 3) puis, un jour plus tard, d’une administration de gastrine et d’EGF pendant une durée de 60 jours.

Ce traitement combiné chez les souris est associé à une augmentation de l’aire des cellules B (de 6 à 10 fois), comparé aux souris qui ne reçoivent que le traitement visant à obtenir le chimérisme de la MO. Toutefois, l’aire récupérée des cellules bêta n’atteint que 25 % de l’aire normalement observée chez des souris normales de même âge, poids et sexe.

Cela dit, en dépit d’une faible masse de cellules bêta, la normoglycémie et la tolérance normale au glucose persiste pendant jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement par les facteurs de croissance (gastrine et EGF).

Des traitements déjà testés chez l’homme.

« À l’exception des anticorps anti-CD8, tous les autres traitements décrits dans la nouvelle étude ont été utilisés individuellement chez les patients, ce qui suggère une voie pour l’application clinique de cette approche », soulignent dans un commentaire associé les Drs Anita Chong et Graeme Bell (Université de Chicago).

« Des études supplémentaires sont nécessaires dans des modèles rongeurs et primates non humains avant que des etudes chez des patients puissent débuter », précisent-ils. Il reste à savoir si la sécurité et l’efficacité de l’administration séquentielle des anticorps anti-CD3 et anti-CD8 s’appliqueront à l’homme. De plus, la réplication des cellules bêta décline avec l’âge chez les souris et l’homme. « En dépit de ces obstacles, ces études améliorent les perspectives pour guérir le diabète de type 1 établi », concluent-ils.

Wang et coll. « Science Translational Medicine », 9 mai 2012.