Entretien avec le Pr Michel Krempf*
Glucagon.
Parmi les diverses nouvelles pistes explorées en diabétologie, les antagonistes du glucagon ont soulevé beaucoup d’espoir. « Le glucagon est augmenté très précocement dans le diabète de type 2 et cette augmentation persiste durant toute l’évolution de la maladie. Réduire sa sécrétion est donc séduisant et potentiellement intéressant à toutes les phases du diabète. On est encore toutefois dans une phase très préliminaire de développement. Et, récemment, des données toxicologiques problématiques pour certaines molécules ainsi que des résultats d’efficacité pas toujours au rendez-vous sont venus tempérer quelque peu l’énorme enthousiasme soulevé par cette approche », explique le Pr Michel Krempf (Nantes). Affaire à suivre néanmoins (1, 2).
Transporteurs d’acides gras.
Les acides gras participent à la régulation insulinique. Physiologiquement, une élévation aiguë des acides gras libres plasmatiques majore la sécrétion d’insuline quand, à l’inverse, une élévation chronique réduit l’insulinosécrétion (lipotoxicité). « Ces dernières années, des travaux sont venus éclairer l’implication de certains des transporteurs d’acides gras – les GPR constituent une vaste famille – dans la régulation de l’insulinosécrétion au niveau des cellules bêta. Résultat, aujourd’hui plusieurs analogues de ces transporteurs potentiellement insulinosécréteurs sont en phase II. Une piste intéressante...», commente le Pr Krempf.
Réabsorption rénale du glucose.
Coiffant les autres au poteau, les inhibiteurs des SGLT2 vont très bientôt venir élargir l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2. La dapaglifozine vient en effet d’être agréée en Europe. En France, le remboursement est en discussion. Mais qu’attendre de cette nouvelle classe ?
« Les inhibiteurs sélectifs de SGLT2 – dapaglifozine, canaglifozine, empaglifozine... – visent une nouvelle cible dans le diabète. Ils viennent bloquer la réabsorption du glucose au niveau du tubule rénal. Certes, le concept n’est pas neuf. Déjà, dans les années cinquante un premier inhibiteur, la floridizine, avait été développé. Néanmoins, comme il bloquait les transporteurs de glucose au niveau rénal mais aussi intestinal, les effets secondaires digestifs s’étaient avérés trop importants. Et la piste abandonnée. La suite a montré qu’il y avait en fait deux sous-types de transporteurs SGLT : les SGLT2 situés essentiellement au niveau du tubule rénal proximal et les SGLT1 concentrés surtout dans l’intestin. La mise au point d’inhibiteurs spécifiques des SGLT2 a relancé cette piste de recherche thérapeutique », explique le Pr Krempf.
Pour mémoire, la réabsorption rénale du glucose est saturable. Jusqu’à 1,80 g/l de glycémie, tout est réabsorbé. Au-delà il y a glucosurie. « Les inhibiteurs SGLT2 agissent en réduisant ce seuil physiologique. Ils induisent donc une perte en glucose – glucosurie permanente – et de calories. Avec à la clé, en addition aux autres traitements, une réduction de l’ordre de 0,8 % du taux d’HbA1c (soit une activité semblable à celle des anti DDP4) ; une perte de poids de 2 à 3 kg et une légère diminution des pressions artérielles (PAS : –2 à –5 mmHg, PAD : –1,5 à –3 mmHg) », résume le Pr Krempf.
* CHU de Nantes
(1) C Bonnard. L’antagoniste du récepteur du glucagon LY2409021 n’empêche pas la réponse à une hypoglycémie induite par l’insuline chez les patients DT2. O46
(2) C Bonnard. Chez des patients diabétiques de type 2, l’antagoniste du récepteur du glucagon LY2409021 diminue significativement l’HbA1c et est bien toléré après 12 semaines de traitement. O47
(3) A Ptaszynska. Durabilité de la réponse au traitement par dapagliflozine chez des patients avec un diabète de type 2 : Résultats à 2 ans. P1100
(4) A Ptaszynska. Efficacité à long terme de la dapagliflozine sur 104 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 mal contrôlé par l’insuline. PO2
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