Une nouvelle cause surrénalienne d’excès d’androgènes

LA PILOSITÉ pubienne de la fillette de 8 ans, dont le cas est rapporté dans le New England Journal of Medicine, correspond au stade 4 de Tanner, la pilosité axillaire au stade 2. La tension artérielle est à 115/85 et l’âge osseux est de 12 ans selon la classification de Greulich et Pyle. La taille est de 125 cm (-1 DS en fonction de l’âge et - 4,54 DS en fonction de l’âge osseux). Le poids est de 36,2 kg (+ 3 DS en fonction de la taille). La taille cible (taille adulte estimée en fonction de la taille des parents et du sexe) est à 166,5 cm (- 0,65 DS).

Le père indique que sa croissance et son développement pubertaire ont été normaux. Chez la mère, la puberté et l’apparition des premières règles ont été normales ; toutefois, au début de la troisième décennie, sont apparus obésité, oligoménorrhée et hirsutisme.

Chez la fillette, le SDHEA plasmatique est en dessous du seuil de détection, alors que la DHEA est proche de la limite supérieure de la normale ; l’androstènedione et la testostérone sont au double de la valeur normale.

L’administration de dexaméthasone (0,5 mg toutes les six heures pendant quarante-huit heures) supprime les taux de cortisol plasmatique à moins de 0,02 nmol/l, réduit le taux de DHEA de 15 à 1,6 nmol/l et réduit le taux d’androstènedione de 4,1 à 2,9 nmol/l. Ces résultats écartent une production autonome de stéroïdes par une tumeur gonadique ou surrénalienne. On écarte aussi une hyperplasie surrénalienne congénitale. La LH et la FSH sont à des niveaux prébubertaires y compris après l’administration de GRH. On instaure un suivi.

Aménorrhée secondaire.

Les règles apparaissent à 11 ans. A 12 ans, l’âge osseux est de 16,5 ans, la taille de 139 cm et le poids de 58,3 kg. L’IMC est à 30,2. La pilosité pubienne est maintenant au stade 5, les seins au stade 4 et il existe une acné et un hirsutisme. À 13 ans, apparaît une aménorrhée secondaire.

Le bilan endocrinien à 12 ans ressemble à celui réalisé à 8 ans, avec SDHEA sous le seuil de détection puis, avec une méthode plus sensible, à 0,027 µmol/l, et restant inférieure à 0,4 µmol/l sous stimulation. Il existe une élimination urinaire majorée d’androstérone (5 376 µg/24 heures pour une normale de 287 à 2 215).

Pour expliquer l’excès d’androgène et les très faibles taux de SDHEA, on évoque une défaut de sulfatation du DHEA. On séquence alors les gènes des enzymes clés du système de sulfatation. On ne trouve pas de mutation dans SULT2A1 et PAPSS1. Toutefois, dans le gène PAPSS2, on découvre, chez la patiente ainsi que chez son père une substitution cytosine-guanine en position 143 (mutation non sens). De plus, chez la patiente et sa mère, on trouve une substitution hétérozygote cytosine thymidine en position 985 (codon stop prématuré).

Une pratique remise en question.

«  Nous avons identifié des mutations hétérozygotes composées dans PAPSS2, qui sont, de façon hautement probable, une nouvelle cause surrénalienne monogénique d’excès d’androgènes. PAPSS2 code la synthétase 2 humaine, qui génère la PAPS, donneur de souffre nécessaire pour la sulfatation de DHEA en SDHEA par la sulfotransférase (SULT2A1) (...) Nos observations soulignent le rôle essentiel de la sulfatation de DHEA dans la synthèse des androgènes chez l’humain en montrant qu’un trouble de la sulfatation du DHEA accroît le pool de DHEA disponible pour une conversion en androgènes actifs, provoquant ainsi un excès d’androgènes. Ces résultats soulèvent des questions sur une pratique, à savoir l’utilisation de taux élevés d’androstènedione pour définir une hyperandrogénie ovarienne et de hauts niveaux de SDHEA pour définir une hyperandrogénie surrénalienne. Une pratique qui aurait improprement conduit à conclure que notre patiente avait un excès d’androgènes d’origine ovarienne, alors que le mécanisme sous-jacent implique un défaut de sulfatation surrénalienne. »

« En conclusion, nous avons découvert un défaut moléculaire associé à un excès d’androgènes - des mutations inactivantes de l’enzyme PAPSS2 donneuse de soufre - qui souligne le rôle essentiel de la sulfatation du DHEA dans la régulation de la synthèse des androgènes chez l’humain. Chez notre patiente, l’excès d’androgènes s’est manifesté par une pubarche précoce et, plus tard, un hirsutisme, une acné et une aménorrhée secondaire, réunissant apparemment les critères diagnostiques du syndrome des ovaires polykystiques. (...) De futures études sont nécessaires pour déterminer la fréquence et les conséquences fonctionnelles de variants de PAPSS2 dans des cohortes bien caractérisées de patients ayant une pubarche précoce et un syndrome des ovaires polykystiques afin de mieux définir le rôle de PAPSS2 et de la sulfatation de la DHEA dans des excès d’androgènes », concluent les auteurs.

Cees Noordam et coll. New England Journal of Medicne du 28 mai 2009, pp. 2310-2318.