Incontestablement, l’étude EMPA-REG restera dans l’histoire de la diabétologie. Jusqu’ici, nous étions un peu déçus par les résultats des premières études dites de sécurité cardiovasculaire, qui ont été exigées par la FDA (depuis les doutes sur la rosiglitazone) et qui montraient une neutralité des effets cardiovasculaires – à laquelle nous nous étions habitués, faute de mieux.
Ces essais, qui ont inclus des dizaines de milliers de patients, au coût très important, donnaient l’impression aux autorités de santé et à la communauté médicale que les nouveaux traitements en diabétologie n’avaient que peu de valeur ajoutée.
L’essai EMPA-REG a changé beaucoup de choses car, pour la première fois, un traitement antidiabétique permet une réduction significative de la mortalité totale et cardiovasculaire. Cela était arrivé avec les statines ou avec le ramipril dans l’essai HOPE, mais jamais lors de l’évaluation d’un traitement antidiabétique isolé (et non une stratégie globale de prise en charge optimisée comme dans STENO 2). Il faut, à ce propos, noter que les grandes études qui ont marqué l’histoire récente de la médecine avaient une durée plus longue que celle de l’essai EMPA-REG (5 ans généralement versus 3 ans seulement ici), ce qui renforce le caractère remarquable de cet essai). Au vu des courbes de survie qui se séparent progressivement au cours du temps, on peut spéculer que la réduction de la mortalité aurait été encore plus importante sur une durée plus longue de suivi.
Des hypothèses à élucider
Certes, cet essai soulève de nombreuses questions mais une en particulier : comment expliquer la réduction de la mortalité ?
Dans l’étude EMPA-REG, le différentiel en termes d’HbA1c entre les deux groupes a été faible (– 0,4 % entre empagliflozine 25 et le placebo à la fin du suivi), ne pouvant pas rendre compte des bénéfices observés sur la mortalité CV.
Ce sont donc probablement les effets multiples, voire pléiotropes de l’inhibition de SGLT2 (perte de poids, réduction de la pression artérielle, des triglycérides ; élévation du HDLc et diminution de l’acide urique et de la volémie) qui semblent expliquer au moins en partie la réduction de la mortalité.
La réduction notée de la mort subite plaide pour un effet bénéfique anti-arythmique possible. La population incluse était constituée de diabétiques en prévention secondaire avec une grande majorité de patients coronariens qui sont sujets à des arythmies potentiellement fatales. Des études complémentaires seront nécessaires pour mettre en évidence un éventuel effet « stabilisateur de membrane » de l’empagliflozine sur les cellules myocardiques.
Par ailleurs, il existe une tendance, certes non significative, à une réduction du nombre d’infarctus myocardiques et de revascularisations coronariennes sous empagliflozine, ce qui suggère un bénéfice sur les lésions coronariennes et pas uniquement sur les troubles du rythme.
Si l’effet diurétique lié à l’inhibition de SGLT2 a certainement contribué à la réduction de 35 % du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque sous empagliflozine, il paraît peu probable qu’il puisse à lui tout seul rendre compte de l’effet sur la mortalité. D’autant plus que la proportion des patients avec une insuffisance cardiaque à l’entrée n’excédait pas 10 %. Il ne s’agissait pas d’une étude qui ciblait des diabétiques avec insuffisance cardiaque et le bénéfice cardiovasculaire de l’empagliflozine dépasse ce cadre.
Au-delà de la baisse de la glycémie, l’action rénale spécifique des inhibiteurs de SGLT2 pourrait expliquer une partie des bénéfices CV. De nombreuses études récentes, surtout expérimentales, suggèrent un impact favorable des inhibiteurs de SGLT2 sur l’albuminurie et le rein. Le blocage du transport du glucose est associé à une diminution du stress oxydatif et de l’inflammation rénale, qui pourrait jouer un rôle favorable sur les vaisseaux car l’on sait bien que l’atteinte rénale a un impact sur le pronostic CV. Il serait ainsi intéressant de connaître l’effet de l’empagliflozine sur l’albuminurie dans l’essai. Il a été annoncé que des données complémentaires portant sur le rein devraient être publiées rapidement.
Un chamboulement de nos pratiques
Une interprétation de l’essai EMPA-REG pourrait être que ce n’est pas la baisse de l’HbA1c qui compte, mais le choix des antidiabétiques, en tout cas pour les diabétiques en prévention secondaire. On peut penser que l’empagliflozine puisse obtenir à l’avenir une indication spécifique (avec un remboursement) pour les diabétiques en prévention secondaire. L’empagliflozine deviendrait ainsi un médicament à visée cardiovasculaire qui serait à rajouter à la liste des traitements cardioprotecteurs classiques à prescrire chez tout patient concerné (au même titre que la statine, l’anti-agrégant plaquettaire, le bloqueur du SRA…). Mais, plus largement, la question de la place de l’empagliflozine dans la stratégie thérapeutique va légitimement se poser et les diabétologues seraient probablement déçus de devoir limiter l’empagliflozine aux seuls diabétiques en prévention secondaire.
Après la réserve initiale pour la prescription des inhibiteurs de SGLT2 chez l’insuffisant rénal, les données de l’essai EMPA-REG nous incitent à reconsidérer leur prescription dans cette population à très haut risque CV. Une communication lors du congrès de l’EASD a montré que la réduction de la pression artérielle conférée par l’empagliflozine persistait même en cas d’insuffisance rénale et était alors dissociée des effets sur l’HbA1c et la glycosurie. Nous avons donc encore beaucoup à découvrir sur le mécanisme d’action des inhibiteurs de SGLT2…
L’essai EMPA-REG montre donc bien qu’il est nécessaire de tester dans des essais randomisés les nouvelles molécules dans le diabète. Finalement, l’idée de la FDA qui a été tant décriée nous paraît à présent pas si mauvaise car, sans cette étude, nous n’aurions pas eu cette information capitale sur les bénéfices conférés par l’empagliflozine en prévention secondaire.
Ces résultats positifs démontrent enfin que les innovations thérapeutiques dans le diabète, qui ont plutôt été regardées avec suspicion ces dernières années peuvent être bénéfiques pour le patient et que le diabétologue peut escompter améliorer l’espérance de vie de ces patients : cet essai est donc une excellente nouvelle pour la diabétologie et pour nos patients !
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