LA LEPTINE, qui accroît les dépenses énergétiques, possède également une action directe sur l’homéostasie glucidique, principalement au travers de l’activation des récepteurs de la leptine (LEPR), localisés dans les neurones du noyau infundibulaire (périventriculaire) de l’hypothalamus. Il est intéressant de noter que la leptine partage avec l’insuline plusieurs voies de signalisation hypothalamiques, et qu’elle accroît la sensibilité à l’insuline chez les rongeurs ou chez l’homme insulino-résistants.
Des travaux ont récemment suggéré qu’une monothérapie par la leptine pouvait annuler l’hyperglycémie, indépendemment de l’insuline (Wang et coll., 2010). On ne connaît pas, toutefois, le mécanisme de cette action. Pour vérifier les propriétés de l’hormone de la satiété dans le diabète et essayer d’en comprendre le substrat, l’équipe de Teppei Fujikawa a créé un modèle expérimental de souris rendues déficientes en insuline au moyen d’injections de streptozotocine (STZ). Les rongeurs présentaient, après STZ, des taux indétectables d’insuline circulante, de C-peptide et d’ARNm de pré-proinsuline pancréatique. A l’âge de dix semaines, les animaux reçurent, au niveau des ventricules latéraux (icv), 50 ng/h de leptine ou un placebo.
Les auteurs ont d’abord cherché à savoir si la leptine est bien capable d’activer les LEPR dans un contexte de déficience en insuline en évaluant la phosphorylation du STAT3 (l’activation des LEPR se traduit par une phosphorylation de ce facteur de transcription hépatique). Or il existait une élévation significative de la phosphorylation de STAT3 chez les souris ayant reçu la leptine par rapport aux animaux contrôles. Il a également pu être vérifié que la leptine administrée dans les ventricules cérébraux ne s’échappait pas dans le courant sanguin.
Prévention de la mortalité précoce.
Les chercheurs américains montrent en outre que l’administration de leptine icv prévient la mortalité précoce, avec une survie de 100 % chez les animaux traités par rapport aux contrôles. Par ailleurs, la leptine améliore considérablement l’ensemble des anomalies diabétiques (hyperglycémie, hyperglucagonémie, hypercétonémie et polyurie). Les auteurs établissent également que la dose minimale efficace antidiabétique de la leptine icv se situe autour de 5 à 10 ng/h. Enfin, l’action de l’administration intracérébrale de leptine se traduit par une normalisation des concentrations en phosphoénylpyruvate carboxykinase hépatique, une enzyme de la gluconéogenèse, et par une action sur les tissus périphériques.
Ces effets thérapeutiques puissants de la leptine peuvent-ils s’expliquer par une action de régénération des cellules ß pancréatiques ? Probablement pas, car, d’une part, le contenu en insuline pancréatique et le nombre des cellules ß étaient très bas chez les animaux traités comme chez les souris contrôles, d’autre part, les taux d’insuline circulante étaient indétectables, y compris après charge en glucose chez les souris traitées par leptine icv. En outre, l’arrêt de l’administration de leptine se traduisait par une remontée rapide (en 48 heures) de la glycémie.
Des informaitons inédites.
Les travaux des chercheurs de Dallas apportent plusieurs informations inédites. L’administration intra-cérébrale de leptine induit une correction quasi complète des anomalies métaboliques du diabète insulino-dépendant, et cette action s’exerce indépendamment de l’insuline (même à l’état de traces résiduelles), contrairement à ce qu’on pensait jusqu’ici. L’amélioration de l’expression des gènes de la gluconéogenèse semble indiquer que l’hormone pourrait aussi supprimer la production de glucose hépatique. Des études complémentaires à l’aide de traceurs radiomarqués seront nécessaires pour le vérifier. Il reste aussi à identifier de manière précise quels sont les neurones d’expression des LEPR impliqués dans l’action centrale de la leptine. Les auteurs évoquent deux pistes : les neurones du noyau médio-ventral (centre de la satiété) et ceux du noyau infundibulaire de l’hypothalamus.
T Fujikawa, R Coppari et coll. Leptin therapy improves insulin-deficient type 1 diabetes by CNS-dependent mechanisms in mice. Proc Natl Acad Sci USA (2010) Publié en ligne.
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