La publication en 2016 d'études démontrant une réduction du risque cardiovasculaire avec certaines molécules antidiabétiques projette un nouvel éclairage sur le traitement du diabète de type 2.
Après une série d'essais de sécurité cardiovasculaire rassurants mais neutres avec des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 et analogues du GLP-1 (saxagliptine, alogliptine, sitagliptine, lixisenatide), trois médicaments antidiabétiques ont, coup sur coup, montré un impact positif sur le risque cardiovasculaire chez des diabétiques de type 2 à haut risque, dont deux cette année.
Le dernier en date, point d'orgue du congrès 2016 de l'European Association for the Study of Diabetes (EASD Munich, septembre 16) était l'analogue du GLP1 en injection hebdomadaire – le semaglutide – dans l'essai SUSTAIN 6 (1) où il infléchit de 26 % le risque cardiovasculaire (- 26 % du Major Adverse Cardiac Events, critère primaire composite associant la mortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde (IDM) non mortels ou les AVC non mortels), tiré exclusivement par les AVC non mortels (- 39 %). La réduction de la néphropathie (- 36 %) est intéressante. En revanche l'augmentation de la rétinopathie (RR = 1,76) reste encore inexpliquée.
Trois mois auparavant, présenté au congrès de l'association américaine de diabétologie (ADA, Nouvelle-Orléans, juin 2016) un autre analogue du GLP1 lui aussi de longue durée d'action mais en injection quotidienne – le liraglutide – affichait un bénéfice sur le MACE de - 13 %, porté par les décès cardiovasculaires et la mortalité toute cause (essai LEADER) (2) ainsi qu'une néphroprotection avec la réduction de 22 % du risque d'évènement rénal.
En septembre 2015, l'essai EMPA-REG OUTCOMES avait ouvert le bal avec une réduction de 14 % sur le MACE pour l'inhibiteur SGLT-2 empagliflozine, dont une réduction de 38 % du risque de décès cardiovasculaires et de 32 % du risque de décès toutes causes.
Refonte des guidelines
L'édition 2016 de l'ADA a apporté un complément d'information sur le versant rénal d'EMPA-REGOUTCOME (3) avec une réduction de 39 % du risque d'apparition ou d'aggravation d'une néphropathie diabétique sous empagliflozine et de 44 % du risque de doublement de la créatinine plasmatique.
Quant à la controverse sur le potentiel sur-risque d'insuffisance cardiaque des incrétino-mimétiques, née des études de sécurité cardiovasculaire SAVOR-TIMI 53 (+ 27 % du risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sous saxagliptine) et EXAMINE (uniquement chez les patients sous alogliptine ayant des antécédents cardiovasculaires), une large étude de cohorte les dédouane, s'appuyant sur les données de près d'1,5 million de diabétiques issus des services de santé américains, canadiens et britanniques (4).
Pendant longtemps, les diabétologues ont été brocardés pour n'agir que sur la glycémie et les complications microvasculaires du diabète, sans effet sur les critères « durs » à savoir la mortalité et les événements cardiovasculaires. La donne a changé, estiment-ils. Ils plaident pour une refonte des guidelines de la HAS et la mise à disposition en France de ces nouvelles molécules qui ont fait leurs preuves sur la glycémie et le risque cardiovasculaire, du moins chez les diabétiques à haut risque où elles ont été testées, tels le semaglutide ou l'empagliflozine, à l'instar de la majorité des autres pays occidentaux.
(1) N Engl J Med 2016; 375:1834-1844
(2) N Engl J Med. 2016 Jun 13
(3) N Engl J Med 2016; 375:323-334 (4) N Engl J Med 2016; 374:1145-1154
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