Certes, la France a totalement exclu la pioglitazone de sa pharmacopée pour, selon certaines données surtout françaises, un surrisque de cancer de vessie. Cependant, cette molécule au mode d’action très spécifique continue à être utilisée à l’étranger, surtout avec des indications ciblées : insulinorésistance marquée, obésité androïde, sexe féminin. Rappelons que l’étude ProActive avait par le passé montré un certain bénéfice cardiovasculaire (CV) chez les patients ayant un diabète de type 2 (DT2).
Après échec de la monothérapie
TOSCA.IT est un essai clinique multicentrique, randomisé et pragmatique, dans lequel les patients, âgés de 50 à 75 ans, avaient un DT2 insuffisamment contrôlé sous metformine en monothérapie (2 à 3 g par jour) ; il a impliqué 57 cliniques en Italie (1). Les patients ont reçu soit de la pioglitazone (15-45 mg) soit une sulfonylurée (pour moitié de 2 à 6 mg de glimépiride, et pour l’autre moitié 30 à 120 mg de gliclazide, selon les pratiques habituelles).
Le critère principal (MACE modifié) était un composite : décès de toutes causes, premier infarctus du myocarde non fatal, ou premier accident vasculaire cérébral non fatal, ou revascularisation coronarienne en urgence. Entre le 18 septembre 2008 et le 15 janvier 2014, 3 028 patients ont été inclus, 1 535 ont été affectés à la pioglitazone et 1 493 aux sulfonylurées.
À l’inclusion, 11 % des participants avaient eu un événement CV antérieur. L'étude a été arrêtée après un suivi médian de 57,3 mois.
Pas de différence cardiovasculaire
Résultat principal : 105 patients sous pioglitazone et 108 sous sulfonylurées (1 à 5 pour 100 personnes-années) ont présenté un événement selon le critère principal. Moins de patients ont eu une hypoglycémie sous pioglitazone que sous sulfonylurées (148 [10 %] vs 508 [34 %], p < 0,0001). Le gain de poids, modéré (moins de 2 kg, en moyenne), a été équivalent.
Les taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, de cancer de la vessie et de fractures n'étaient pas significativement différents entre les groupes de traitement.
Au total, cette étude suggère que la pioglitazone ou une sulfonylurée sont des alternatives appropriées en seconde ligne après des résultats jugés insuffisants sous monothérapie metformine.
Meilleure durabilité
Cependant, il apparaît aussi qu’associer metformine + pioglitazone offre une meilleure durabilité des effets sur le contrôle glycémique (comme déjà montré par l’étude ADOPT avec la rosiglitazone) et une moindre fréquence des hypoglycémies, surtout sévères, que les sulfonylurées, et sans les effets délétères habituellement reprochés à la pioglitazone. De quoi nous faire regretter de ne pas pouvoir, en France, recourir à la pioglitazone dans les quelques situations où nous savions avoir de bonnes chances d’obtenir un résultat glycémique bon et durable.
« On aimerait pouvoir disposer de la pioglitazone en France dans certaines situations spécifiques »
Dommage dans cette présentation que des analyses en sous-groupes « femmes, insulinorésistance, profil lipidique ou autre » n’aient pas été menées, afin de savoir quelles étaient les meilleures indications de pioglitazone. Quoi qu’il en soit, d'autres études de ce type seront fort utiles pour évaluer si des résultats similaires étaient obtenus par des études pragmatiques face/face avec les nouveaux antidiabétiques iDPP4 et surtout a-GLP1.
Professeur émérite, université Grenoble Alpes (Grenoble)
(1) Olga Vaccaro et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of theaddition of pioglitazone versus sulfonylureas in patientswith type 2 diabetes inadequately controlled withmetformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Published online September 13, 2017
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